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王贵强教授专访:自身免疫性肝炎诊治热点问题解析

放大字体  缩小字体 发布日期:2014-12-17  来源:医脉通
核心提示:自身免疫性肝炎(AIH)是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性疾病,临床上主要表现为慢性肝炎的症状和

自身免疫性肝炎(AIH)是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性疾病,临床上主要表现为慢性肝炎的症状和体征,如乏力、食欲减退、关节痛等。西方发达国家AIH发病率为1/5000-1/10000,女性多见(男女比率1:3.6),主要累及儿童和中老年。随着我国医学事业的发展,自身抗体检测技术不断进步,肝活检广泛开展,AIH的检出率呈上升趋势,并日益受到临床医师的关注。


在“2014年北京肝病、感染病学术年会”上,医脉通有幸采访到北京大学第一医院感染疾病科王贵强教授。王贵强教授介绍了我国自身免疫性肝炎的诊断和治疗现状,分享了提高患者依从性的心得体会,以下为详细内容:


王贵强教授专访:自身免疫性肝炎诊治热点问题解析


1、自身免疫性肝炎,诊断是第一位


近年来大家对自身免疫性肝炎的认识逐渐增加,而诊断对自身免疫性肝炎是第一位的,治疗相对简单。自身免疫性肝炎的诊断包括几个方面。第一个是单纯的自身免疫性肝炎。这种自免肝相对简单,用激素治疗就可以;第二个是重叠综合征,比如自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化的重叠,和原发性硬化性胆管炎的重叠,甚至和丙型肝炎、乙型肝炎都可能有重叠。第三个是自身免疫性肝炎和药物性肝炎的鉴别诊断。这个是比较难的。药物本身可诱发自身免疫性肝炎,而一部分药物性肝炎有免疫紊乱,表现为免疫介导的肝损害。所以药物性肝炎很像自身免疫性肝炎,但又不完全一样。因此在诊断的时候应该把这几点分清楚。


2、相对适应症:需不需要治疗?


近15年来,国际指南关于自身免疫性肝炎的治疗建议几乎没有变化。但是我们结合中国的国情和自己的临床经验做了一些修改,这里和大家分享一下。首先,国外指南里的适应症包括绝对适应症和相对适应症。绝对适应症指转氨酶高于正常10倍以上,病理上有明显的多小叶融和性坏死、桥接坏死等炎症坏死表现。绝对适应症需要马上治疗。如果患者转氨酶没达到正常10倍以上,只是正常5倍以上,免疫球蛋白两倍以上,也是必需治疗的人群。


对国内外的肝病医生来说,相对适应症需不需要治疗是大学问。相对适应症也分为好几种。第一种是已经有肝损害,有慢性肝炎的明确表现,就需要治疗;第二种是患者年龄比较大,虽然没有肝损害或者慢性肝炎的明确表现,但是出现黄疸等,也一定要治疗;第三种是患者依从性不是很好,这种情况也应该积极地采取干预措施。我们有过这样的经验教训,有位患者第一次来看病时,病情不太严重,自己不想用激素,未接受治疗。过了一段时间这位患者再来复查,病情已经很严重了,有明显的肝炎表现甚至已经出现肝硬化。我们再次建议这位患者用激素治疗,她还是拒绝了。等到这位患者第三次来复查时,就已经是肝硬化出血、消化道大出血了。最后死于消化道出血。这个经验教训告诉我们相对适应症还是要积极地干预治疗的。刚才说的这位患者应该当作绝对适应证来处理。其他症状轻微的患者如果年轻、基础很好、依从性很好可以先观察。但我个人认为一旦明确诊断自身免疫性肝炎,建议都要积极治疗。自身免疫性肝炎患者对治疗的应答非常好,可以有效地控制疾病进展。自身免疫性肝炎有急性发作,也有慢性反复,如果不治疗,患者可能突发重型肝炎、肝衰竭,这样的打击对病人是非常不利的。


3、自免肝的治疗:激素±硫唑嘌呤


自身免疫性肝炎的治疗方案基本还是以激素为主,加或不加硫唑嘌呤。激素的选择上,国外建议使用强的松或强的松龙,但是国内部分医生尤其是一些风湿免疫科的医生都建议用甲基强的松龙。我查阅相关资料,总结甲基强的松龙与强的松或强的松龙的区别有以下几点。一是甲基强的松龙和强的松龙在半衰期或者副作用方面没有明显区别。但是强的松和强的松龙比甲基强的松龙生物利用度高。二是甲基强的松龙价格也比较贵。三是甲基强的松龙可以静脉用药,冲击治疗的时候可以使用。比如重症黄疸患者可以用甲基强的松龙快速冲击治疗。但实际上自免肝需要药物持续发挥作用,保持持续的免疫抑制状态,不建议甲强冲击疗法,不建议静脉点滴,口服就可以了。所以我还是建议用强的松或者强的松龙。


在国外强的松和强的松龙的区别主要是价格,强的松非常便宜,强的松龙比较贵。因为强的松要从肝脏代谢为强的松龙发挥作用,所以如果肝脏功能很差或有肝硬化的病人,直接就建议强的松龙。当然所有的病人都可以使用强的松龙。


第二个争议的问题是硫唑嘌呤用不用。因为硫唑嘌呤本身取代不了激素,但是可以辅佐激素来发挥其免疫抑制作用。对于不能大量使用激素,需要较多考虑副作用的患者,可以激素联合硫唑嘌呤治疗,从而使激素减量。虽然个别患者使用硫唑嘌呤会出现白细胞下降,甚至有瘀胆的报告,但硫唑嘌呤总体上是非常安全的。一般来讲50mg/天的剂量是非常安全的。


4、激素的使用:剂量、疗程及副作用


激素使用的剂量和疗程都很重要。国外建议的激素起始量太大,减量速度太快,不适合中国的患者。我国自免肝患者敏感性比较好,应答比较好,起始剂量30-40mg就可以了。如果联合硫唑嘌呤可以用更少量的激素。在激素减量方面,一般是这样,起始剂量30-40mg两周后复查。如果酶学指标、生化指标有所改善,病情没有恶化就可以减量。再过两周,如果复查病情有所改善,没有恶化,可以继续减量。然后维持这个剂量治疗一个月以上再考虑第三次减量。越往后减量越慢。


关于维持剂量的问题,国外建议单用激素维持剂量是20mg。这一剂量非常大,病人肯定耐受不了,国外患者对激素很敏感,所以我认为他们的方法是有问题的。在我国单用激素维持剂量是5-10mg,如果联合硫唑嘌呤,基本5mg都能维持。当激素减量到一定程度的时候一定要监测自免肝相关的指标。减量到5-10mg时,需要监测其免疫指标。不能等到转氨酶反弹,因为一旦反弹就需要从头开始治疗。


关于疗程的问题。自身免疫性肝炎患者如果出现肝硬化,基本就不再停药了。在我们门诊,大部分慢性自身免疫性肝炎且基础不太好的患者都需要坚持吃药。因为自身免疫性肝炎复发率比较高,治疗后3-4年的复发率达30%多,而小剂量维持治疗如5mg、7.5mg或者10mg副作用很小。如果出现停药后反弹需要从头治疗,副作用更大。所以长期治疗很重要,轻易不要停药。


激素的副作用大家都比较了解,自免肝治疗最需要关注的是激素副作用的预防和处理。我们常规使用抑制胃酸分泌的药物预防消化道出血,但不能用太强的抑酸药如洛赛克、质子泵抑制剂,一般用H2受体阻滞剂就可以了。我们常用的是法莫替丁,晚上睡觉之前吃一粒就可以。对于出现骨质疏松的患者建议服用骨化醇、钙片等。


5、特殊患者的治疗


5.1 自身免疫性肝炎合并肝硬化


还有一些特殊情况,比如肝硬化患者,很多基层医生不敢治疗自免肝合并肝硬化的患者,尤其是失代偿期肝硬化,有腹水或出血风险的患者。实际上这些病人治疗受益明显,可以逆转失代偿状态。很多患者起初合并腹水、低蛋白血症、脾大,治疗十几年以后检查各项指标,却看不出他曾有肝硬化或者肝炎。因为肝修复再生能力很强,有效的治疗可以很好的控制病情,甚至可以完全逆转肝硬化,这一点非常重要。肝硬化要治,但是风险也要好好掌控,如果出血风险增加,感染风险增加,及时做出相应处理就可以。肝硬化患者不管到哪一期,都要积极治疗,即使是失代偿期肝硬化也要治疗,只是风险更大而已,跟病人谈知情同意,让他知道用激素的必要性,有可能逆转病情,但是可能出现一些副作用,让病人提前知晓了解。


5.2 自身免疫性肝炎孕/产妇


还有一些孕妇、产妇的问题。自身免疫性肝炎孕妇也要积极治疗,激素对于胎儿和孕/产妇是安全的,而硫唑嘌呤可能会增加流产的风险,一般不建议使用。要注意妊娠后期妊高症、水钠潴留等问题,要加强对激素副作用的干预。


5.3 青少年自身免疫性肝炎


青少年自身免疫性肝炎患者肝肾微粒体抗体阳性,这种情况相对比较棘手。青少年自身免疫性肝炎的特点是进展比较快,激素治疗效果不太好,复发率高,而其免疫球蛋白水平不高,没有很好的监测指标。总体来讲,青少年自免肝患者的激素剂量相对大一点,基本是1mg/kg体重,个别用到1.5mg/kg体重,也可以联合硫唑嘌呤。青少年自免肝患者联合硫唑嘌呤要注意监测血象,因为硫唑嘌呤可能导致白细胞降低,增加血生再障的风险。青少年用激素治疗的原则首先是激素相对足量,其次是疗程要长。有一部分患者即使遵循上述原则治疗效果也不太好。如果自身免疫性肝炎患者对激素不敏感,或者耐受性不好,就可以联用骁悉(酶芬酸酯),能增加疗效。此外还可以联用环孢素A等,就是价格比较贵,但大部分患者治疗反应都比较好。


5.4 自身免疫性肝炎合并丙肝


最后还要说一下自身免疫性肝炎合并丙肝这种比较少见的情况。我们医院已经诊断了好几例这样的患者。有很多医生对自身免疫性肝炎合并丙肝的诊治比较困惑。国外认为自身免疫性肝炎分型I、II、III型,其中II型分IIa、IIb型,IIa为普通的自身免疫性肝炎、青少年自身免疫性肝炎,IIb型为丙肝导致的自身免疫性肝炎,丙肝和自身免疫性肝炎可能有重叠,鉴别起来比较困难,需要做肝活检鉴别。如果自身免疫性肝炎和丙肝重叠,首先治疗自身免疫性肝炎。这一点非常重要。目前我国丙肝治疗的标准方案是干扰素+利巴韦林,而干扰素会加重自身免疫性肝炎,所以必须先治疗自身免疫性肝炎。在使用激素+免疫抑制剂的基础上,如果各方面指标仍不稳定,再考虑加用干扰素和利巴韦林。


6、医患良好沟通,提高患者依从性


首先,医生要与患者建立良好的沟通,告诉患者自身免疫性肝炎大部分是慢性进展性疾病,很少是自限的,一定要定期检查,三个月检查一次,接受激素治疗的患者也需要三个月复诊一次。患者的依从性很重要,这决定了他的预后,这一点需要跟患者说清楚,定期检查基本可以保证病情不进展到肝硬化。在激素减量过程中,后期激素剂量到10mg时,过3个月、5个月甚至半年再考虑往下递减,这一时期要监测免疫球蛋白等指标。如果初始治疗后免疫球蛋白下降,甚至自身抗体消失,生化指标复常,而随访过程中发现指标有波动,球蛋白升高,就要警惕再发风险。我们的患者一般很少复发,因为不等病情反弹我们就采取干预措施了。


其次是按时吃药,患者有时对激素的副作用有所顾忌,比较抗拒服用激素,这一点要好好做工作。要告诉患者激素治疗自身免疫性肝炎效果非常好,能有效控制病情进展,但是要长期用药。另外,我们使用的激素量不大,副作用的风险可控。有些患者对激素的恐惧不太正常,激素导致股骨头坏死常见于大剂量冲击治疗,而自身免疫性肝炎完全用不着冲击疗法,都是维持治疗。这些都要跟病人交代清楚,实际沟通很重要,如果真的出现沟通也无效的时候,医生态度要坚决,不能模棱两可。

 
 
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