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全面解读 | 五大肝癌相关基因

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-03-13  来源:医脉通
核心提示:人类基因组计划倡导者、诺贝尔生理学医学奖获得者杜伯克说:“人类的DNA序列是人类生命的真谛,这个世界上发生的一切事情都与此息息相关。”肿瘤的发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果,很多环境因素都是作用于人体基因而导致肿瘤的发生,正所谓“外因通过内因起作用”。
作者:汪明明 主任医师 山东大学附属济南传染病医院

人类基因组计划倡导者、诺贝尔生理学医学奖获得者杜伯克说:“人类的DNA序列是人类生命的真谛,这个世界上发生的一切事情都与此息息相关。”肿瘤的发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果,很多环境因素都是作用于人体基因而导致肿瘤的发生,正所谓“外因通过内因起作用”。

2017年全球大数据显示,肝癌的发生率在所有肿瘤中占第6位,病死率占第4位,肝癌严重吞噬着人类的健康。基因检测对肝癌具有重要的预测作用,但需要我们正确地去认识和解读。与肝癌相关的基因众多,这里仅对5种主要基因作一简要综述。

1.p53(广谱抑癌基因)

基因定位于17q13.1,长度16-20kb,包括11个外显子,10个内含子,编码分子量为53kDa的蛋白质,故称p53。所编码的蛋白质,实质是一种转录因子,控制着细胞的有丝分裂,其作用是使受损的细胞停留在G1和G2期进行修复,如果得不到修复,则诱导细胞凋亡(apoptosis),以免生乱。p53掌控着人体细胞的“优生优育”,p53突变则失去这一抑癌功能。在所有恶性肿瘤中,50%存在该基因突变。

人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内,以175、248、249、273、282位点突变最高,不同种类肿瘤不同。SNP位点rs1042522,野生型GG(20%),突变型CC(22%),杂合突变型CG(58%)。

2.CYP1A1基因(细胞色素P450 1A1基因)

CYP是具有复合功能的单甲氧酶超家族,是生物转换第一时相最主要的代谢酶。目前已测序完成的CYP基因有55个以上,CYP1A1基因是其中之一。

CYP1A1 基因定位于15q22,长度6.3kb,含7个外显子,6个内含子,其编码的蛋白酶参与致癌物亚硝胺和苯比芘的代谢活化。

Msp I 多态性,CYP1A1 基因的3’端非编码区的多聚A位点下游第264位碱基T被置换为C,纯合野生型(m1/m1)、纯合突变型(m2/m2)、杂合突变型(m1/m2)。Exon7多态性,CYP1A1 第7外显子第4889 碱基A被置换为G,纯合野生型(IIe/IIe)、纯合突变型(Val/Val)、杂合突变型(IIe/Val)。

基因突变后,对亚硝胺和苯比芘的解毒能力下降,肝癌的发生率增加。

3.NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化还原酶基因]

基因定位于16q22,长度20kb,由6个外显子和5个内含子组成。其编码的蛋白质是一种黄素蛋白酶,具有解毒、抗氧化、抑制细胞癌变的作用。

醌是一种有毒化合物,能诱发哺乳动物细胞癌变、突变和坏死。NQO1以NAD(P)H为受体,将NADH(P)H的电子传递给醌类化合物,生成低毒的氢醌类化合物,对机体产生保护作用,降低致癌风险。

NQO1同时还可以稳定p53蛋白,从而能够修复受损的细胞,阻止细胞的恶变;并可以增加TNF凋亡效应产物的生成,促进恶变细胞凋亡。

NQO1基因第6外显子(C609T)为非同义编码多态性位点。C609T突变会使原位点编码的脯氨酸转变为丝氨酸,导致酶活性下降,失去对抗醌及其衍生物毒性的保护作用,增加肝癌的风险。NQO1的多态性表现为(C609T),CC型(野生纯和型),TT型(突变纯合型)、CT型(突变杂合型)。NQO1基因突变是肝癌的危险因素。

4.EPHX1基因(环氧化物水解酶基因)


基因定位于1q42.1,长度35.48kb,包含9个外显子和8个内含子,编码微粒体环氧化物水解酶。

环氧化物水解酶参与苯、苯乙烯等化合物的转换,催化芳香烃及脂肪烃类化合物形成环氧化中间产物,使之生成相应的二氢二醇而降低毒性。

基因编码区的多态性通过影响蛋白质的稳定性而改变酶的活性。基因突变点为,外显子3第337位的T→C突变使氨基酸序列113位的酪氨酸被组氨酸取代,导致酶活性下降。

该酶活性的减弱,导致对乙醇、苯并芘、二甲基亚硝胺、甲醛、以及某些放射性物质的解毒能力下降,发生肝癌的风险增高。外显子4第415位的A→G突变使氨基酸序列139位的组氨酸被精氨酸取代,可使DNA单链断裂和碱基变位,也增加发生肝癌的风险。

5.ALDH2基因(乙醛脱氢酶2基因)

基因定位于12q24.2,长度4.34kb,包含15个外显子,14个内含子,编码517个氨基酸残基组成的乙醛脱氢酶。乙醛在乙醛脱氢酶的作用下,通过脱氢转变为无毒性的乙酸。ALDH2基因同时参与ERK1/2、P38、MAPK等通路以及一些与凋亡相关的信号因子的调节,从而抑制肝癌细胞的转移,降低肝癌细胞的代谢。

基因的多态性表现为G1510A 突变,导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换,GG纯合野生型,AA纯合突变型,GA杂合突变型。AA突变是亚洲人种最常见的基因突变。ALDH2基因突变,导致酶活性降低,乙醛在体内聚集。拥有杂合突变基因的个体,ALDH2的活性为野生型的50%,而拥有纯合突变基因个体,该酶活性不及野生型的1%-4%。

基因突变型和乙肝表面抗原阳性饮酒者发生肝癌的风险,是野生型和表面抗原阴性饮酒者的50倍。

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