流行病学调查显示，类风湿关节炎（RA）的全球发病率为0.5%~1%，中国大陆发病率为0.42%[1]。另有专家认为，由于对于RA的认识不足，目前确诊的人数远低于患病总人数。类风湿性关节炎关节软骨的退化是由发炎的滑膜和受刺激的软骨细胞产生的蛋白酶引起的，关节滑膜细胞的活性（特别是它们产生的细胞因子和酶产物）参与了基础基质的破坏，滑膜成纤维细胞、软骨细胞和单核细胞响应IL-1β、TNF-α等释放的基质金属蛋白酶（MMP）的作用机制，而MMP参与细胞外基质（ECM）的维护和重塑，对于创建细胞环境非常重要[2]。RA患者的滑膜组织中至少表达6种MMP，其中基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的浓度非常高，是其他MMPs的50倍[3]。滑膜中产生的MMP-3被分泌到滑膜液中并作用于软骨破坏，其中一部分进入血管并在外周血中循环，滑膜组织中的MMP-3和血清中的MMP-3呈正相关[4]。那么检测血清中的MMP-3到底有什么意义呢？
MMP-3可作为RA早期诊断的辅助指标，联合RF和抗CCP抗体提高RA诊断率
基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3），又称为基质溶解酶1（stromelysin 1）。文献研究表明，MMP-3由滑膜内皮细胞（滑膜成纤维细胞或B细胞）产生[4]。将RA组与健康对照组对比，MMP-3的值有显著的差异（图1a）[5]，研究表明与健康对照组相比，RA患者的MMP-3血清水平升高，可用作RA患者的血清学生物标记之一，用于早期辅助诊断RA。此外，RA患者血清中MMP-3的水平均显著高于OA患者（图1b）[4]，可根据血清中的MMP-3的含量，鉴别诊断RA和OA。有国内专家研究发现，20例RF阴性及23例抗CCP抗体阴性的RA患者中，有8例MMP-3阳性，并联方式联合应用，诊断敏感性能提高到90.1％。因此，MMP-3的检测可预测RF与抗CCP抗体阴性患者，联合检测可以提高RA的诊断率[6]。
MMP-3可作为临床指标，用于监测RA患者疾病活动，指导治疗
早在2016年，日本就已经将MMP-3写入类风湿性关节炎诊疗指南[7]，用以监测RA患者治疗过程中的疾病活动，指导临床及时调整治疗方案。目前用于临床上监测RA患者疾病活动的生物学标记物有CRP、ESR、抗CCP抗体等，随着RA患者骨关节损伤逐渐加重，血清CRP、抗CCP抗体与MMP-3的表达都表现为逐渐增高，但仅血清 MMP-3的增加具有统计学意义（P＜0.05），血清MMP-3水平在RA患者骨关节损伤程度较其它血液学指标具有更高的敏感性和更好的临床应用价值[8]，图2显示了151例RA患者不同活动期的MMP-3水平[9]。
除了可以作为监测指标反映RA患者软骨破坏和骨侵蚀之外，MMP-3还可以作为临床指标用以指导RA患者药物治疗，在加强治疗和优化治疗中有着不可忽略的作用。研究证明，RA早期治疗中，使用“DAS28缓解+血清MMP-3正常化”疗法效果更好（图3）[10]，数据显示，DAS28+MMP-3组的CR达成率为34％，比正常治疗组高19%。另一研究证实了血清MMP-3水平与US7评分之间存在很强的相关性（图4）[9]。日本有关学者，研究整理了MMP-3在用药优化方面的应用（图5，数据来源：日本风湿病学会第60届年会学术会议）。
MMP-3 有助于预后判断，是影像学进展的有力预测因子
临床上对于RA的预后，常用的指标有SDAI、DAS28、CDAI等活动性指标，但是用影像学检测是最直观的。影像学检测常用的有X线、MRI和超声三种。但是，X线评价预后周期在两年左右，MRI则操作过程过于繁琐，而研究表明血清MMP-3则是影像学进展的有力预测因子，也能作为药物预后的临床指标：
动态监测血清MMP-3，MMP-3持续升高3~6个月可预测一年的影像学进展[11]；
2年随访评估，基线MMP-3水平为预测两年内RA患者影像学结果最强的指标，两年内放射损伤的发生的阳性预测值为91%[12]；
长达8.2年的随访结果显示，病程小于两年的RA患者，多元回归分析显示，抗CPP抗体和MMP-3基线水平是影像学进展的最强独立预后因素[13]。
总 结
按照目前的RA诊疗指南或建议，RA患者的诊疗和随访决策是基于血清生物标志物、疾病活动和治疗药物之上的，其中，最重要的是提供一个可靠的血清生物学指标，可以帮助诊断、治疗决策、临床和影像学随访和个人预后。综合近年来关于MMP-3的文献及相关研究，发现MMP-3是优于各项传统指标，针对RA的早期诊断、病情活动监测、药物指导及预后方面存在着巨大的潜在价值，且血清MMP-3易于检测，无疑会在减轻患者负担的同时，也是帮助临床医生调整治疗决策的有力工具，应将其纳入RA人群的日常评估、监测和治疗中[14]。此外，MMP-3属于基质溶解酶中的一种，能够降解多种基质成分，与肿瘤浸润与转移密切相关，不少研究发现MMP-3与神经胶质瘤[15,16]、眼部肿瘤[17]、乳腺癌[18]、胃癌[19]、非小细胞肺癌[20]、肝癌[21]等十几种肿瘤有着密切的关系，监测血清MMP-3有望成为肿瘤早期诊断和监测复发的有效手段。
苏州普瑞斯生物科技有限公司 供稿
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