作者：许宏敏
单位：天津市第三中心医院检验科
【摘要】甲状腺激素在人体的新陈代谢中起着重要的作用。反三碘甲状腺原氨酸（rT3）作为甲状腺激素的一种，和其他甲状腺激素一样，其浓度可反映甲状腺功能。此外，在存在基础疾病，如肿瘤、肝肾疾患、糖尿病、心脏疾病、HIV感染和饥饿状态等时，可出现正常甲状腺病态综合症（ESS）。而rT3可作为鉴别标志物，可评估此种状态下甲状腺功能是否出现异常。本文从甲状腺激素的合成和代谢、rT3的生物特征、与临床疾病的关系、实验室检测及检测的临床符合情况等方面对rT3的价值进行阐述。
甲状腺是人身体重要的腺体，其分泌的甲状腺激素在人体的新陈代谢中起着重要的作用。甲状腺激素在婴儿时期可对脑、骨骼及生殖系统的发育产生至关重要的影响，在成人时期多作用于神经系统和心血管系统。
一、甲状腺激素的合成与代谢
正常的甲状腺可合成T4，T3，T2，T1和降钙素，最为重要的是我们所熟知的T4和T3。此外，作为T3的非活性“镜像”激素，反三碘甲状腺原氨酸（rT3）也是甲状腺分泌的激素之一。甲状腺激素受下丘脑（促甲状腺激素释放激素TRH）-垂体（促甲状腺激素TSH）-甲状腺功能轴的调节[1]。（图1）
碘是甲状腺激素合成的主要原料，经食物摄取的碘经氧化酶作用产生的活化碘，可与甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合，形成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，进一步合成T3和T4。甲状腺受到TSH调节，其腺上皮吞甲状腺球蛋白入腺细胞，并使其分解。脱离下的T4和T3可进入血液循环，小部分为游离状态，为FT3和FT4；大部分和血液中的蛋白，主要为甲状腺素结合球蛋白（TBG）结合，转运至其他组织器官，并调节血液中甲状腺激素浓度。在外周组织中，T4在5’-脱碘酶的作用脱去结构中的外环碘转化形成活跃度更高的T3，而当T4“错误”的脱去内环碘而形成的激素为rT3[2]（图2）。
二、rT3的生物学作用
rT3（3,3’5’-三碘甲状腺氨酸）和T4、T3一样，是下丘脑-垂体-腺体功能轴上效应器官甲状腺合成的一种激素，主要与TBG相结合。其血清浓度受到影响下甲状腺轴和TBG含量的因素的影响。绝大部分的（95-98%）rT3来自于T4脱内环上的碘而形成，另有2-5%的rT3由甲状腺分泌[2]。因此，其在血液中的含量还受到T4含量和脱碘酶活性的影响。另一方面，rT3的浓度波动也可反映甲状腺功能的改变。
T4的脱碘转化过程主要受机体生理状态影响，当机体需要更多活性甲状腺参与时（如寒冷等），T4主要向T3转化，进一步参与人体新陈代谢。而当人体在饥饿、应激、代谢紊乱、存在肝肾疾病时，T4则主要想无生物活性的rT3转化，这也是机体功能紊乱状态时血液中T3浓度降低而rT3浓度升高的原因。
三、rT3与疾病的关系
1. rT3的升高一般见于：（1）甲状腺功能亢进：甲亢时TSH受垂体性腺轴负反馈抑制，含量减低，同时,甲状腺激素T4分泌增加，进而T3升高，rT3也有所升高。（2）正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome, ESS）也可称之为非甲状腺疾病综合征（nonthyroidal illness syndrome, NTIS）。当机体处于其他疾病（如急性心梗、肝肾功能不全、糖尿病、恶性肿瘤等）的应激状态时，无病理改变甲状腺可能出现功能异常[3-5]。此时甲状腺功能检测常表现为rT3血清含量增高，血清中T3水平降低，有时可出现T4水平降低或升高。
肾功能受损时，代谢性酸中毒和机体蛋白质缺乏而造成的营养不良使得甲状腺素（T4）脱碘过程受到抑制；同时，机体炎性因子升高，5-脱碘酶的分泌与表达受到抑制。这些均导致T4向T3转化减低，T3含量减少，rT3含量相应增加[4]。甲状腺激素T4的脱碘过程主要发生在肝脏，肝脏异常，尤其是慢性肝脏疾病中，脱碘酶活性受影响，抑制T4向T3转化。
慢性心功能不全时，常发生体循环淤血。肝脏淤血可导致脱碘酶分泌减低，影响T4脱碘向T3转化的过程，T3水平减低；肾脏淤血致肾脏功能不全，在影响脱碘转化的同时，可致转换的rT3无法正常清除，rT3含量升高。
心梗患者中，应激状态和代谢紊乱可致T3减低，rT3增高。有研究表明，心梗的发生位置和疾病的严重程度，均可导致影响甲状腺激素检测的结果。胰岛素可促进T4向T3的转化，糖尿病患者胰岛素分泌不足，血糖水平增高，低T3血症明显。加之，糖尿病患者可出现严重的代谢紊乱和酮症酸中毒情况，有时亦存在细胞炎性因子，均影响机体甲状腺激素含量，导致ESS发生。ESS的发生机制主要可为应急状态导致脱碘酶异常，进而进一步影响甲状腺激素的合成和转化。（3）其他因素。在某些药物的作用下，如抗凝剂、利尿剂等作用下，或一些生理性因素，如老年人等，rT3含量可升高。
2. rT3的降低可见于：（1）甲状腺功能减退症：甲状腺功能减退症可分为原发性和垂体性的功能减退。临床上患者均出现为乏力、反应迟缓、水肿等表现。甲状腺激素的检测方面则表现TSH在前者中升高，在后者中减低，而T3、T4和 rT3均降低。（2）在一些甲状腺的炎症中如慢性淋巴细胞性甲状腺炎。rT3可在该疾病的早期甲减的观察中有一定的参考价值。
四、rT3实验室检测
针对rT3的检测经历了放射免疫法、酶联免疫吸附测定、化学发光免疫测定和液相色谱-串联质谱法等几个阶段（表1）。总结各检测方法的优缺点，化学发光免疫检测法成为rT3推荐的检测方法。深圳迈瑞医疗生物电子股份有限公司率先开发针对rT3的化学发光免疫检测，其性能和其他检测方法比较有着更明显的优势（表2）。
化学发光优异性能还体现在较高的临床符合率上，在一项rT3临床应用的评价中[6]，分别分析了不同甲状腺疾病以及ESS和甲减患者中rT3的水平。在甲状腺疾病的相关检测中，rT3的水平和T4呈现一定的相关性，这主要由于rT3的生成绝大部分来自T4的转换。当机体出现甲亢或者甲减等可影响T4水平的疾患时，rT3的浓度亦受到相应影响。然而，当机体由于原发疾病（肝肾疾病、心脏疾病或肿瘤等）的影响而处于疾病应激状态，T4向T3的转换过程受到抑制，使得rT3的浓度出现不平行的增高[7]。这是正常甲状腺病态综合征（ESS）的产生机制，也是rT3可作为鉴别ESS和原发性甲减的主要原因。
rT3作为甲状腺激素的一种，其浓度可反映临床上甲状腺功能和/或机体的其他系统异常对甲状腺功能的影响，在不同疾病的临床检测意义的研究中，可以看出rT3在其中的临床检测意义，尤其是在鉴别原发性/垂体性甲状腺功能减退和正常甲状腺病态综合征ESS中，rT3的临床意义更加明显。目前，还有研究表明rT3和癌症的生长有一定相关性，为其临床价值研究提供新参考[8]。化学发光检测法为rT3的测定提供了较好的分析性能和临床符合性能，结合其他甲状腺激素共同进行检测，为疾病的明确诊断和病情的准确评估提供更完善依据。
参考文献
Dumitrescu AM, Di Cosmo C, Liao XH et al. The Syndrome of Inherited Partial SBP2 Deficiency in Humans. Antioxid Redox Signal. 2010 Apr 1; 12 (7) : 905-20.
Gomes-Lima C and Burman KD .Reverse T3 or perverse T3? Cleve Clin J Med. 2018 Jun; 85(6): 450-455.
Moura Neto A and Zantut-Wittmann DE. Abnormalities of Thyroid Hormone Metabolism during Systemic Illness: The Low T3 Syndrome in Different Clinical Settings. Int J Endocrinol. 2016; 2016: 2157583.
Xu G, Yan W and Li J. An update for the controversies and hypotheses of regulating nonthyroidal illness syndrome in chronic kidney diseases. Clin Exp Nephrol. 2014 Dec; 18(6): 837-43.
Boonen E and Van den Berghe G. Endocrine responses to critical illness: novel insights and therapeutic implications. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May, 99(5):1569-82.
宋云霄, 邬建民, 张海晨, 化学发光法检测反三碘甲状腺原氨酸的临床应用评价[J]. 检验医学杂志, 2018, 33（6）：543-8.
BOELEN A, KWAKKEL J, FLIERS E. Beyond low plasma T3：local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection[J]. Endocr Rev, 2011, 32（5）：670-693.
Lin HY, Tang HY, Leinung M et al. Action of Reverse T3 on Cancer Cells. Endocr Res. 2019 Apr 3:1-5.
