听力受损是目前最常见的神经感觉性障碍，世界范围内儿童发病大约为1/1000[1]。儿童期的听力障碍会影响语言的学习，而后期出现的严重听力缺陷将影响社会交往，耳聋是我国第一大残疾，我国听力残疾者约为2800万，占总残疾人口的三分之一。根据原卫生部《中国出生缺陷报告（2012）》，我国每年新发先天性听力障碍3.5万例（其中遗传因素所致的耳聋约占60%），加上迟发型耳聋及药物性耳聋患者，每年新增的听力障碍儿童超过6万，一名聋儿一生据估算要耗费社会卫生资源约70万，根据每年3.5万聋儿的出生，这将耗费国家245亿元的卫生资源。
遗传性耳聋主要是指基因异常所致的耳聋，分为综合性和非综合性耳聋，非综合性耳聋大约70%。遗传因素所致的耳聋中77-99%病例是常染色体隐性遗传，用基因座NFDB表示现已定位至NFDB105[2]，几个突变位点分别于2014年到2016年之间发现[3-5]，涉及的基因64个。大约10-20%的病例是常染色体显性遗传，用NFDA表示现已定位至NFDA67，涉及的基因34个，其余病例与X-性连锁和线粒体遗传相关。耳聋基因突变，包括点突变、小片段插入缺失、拷贝数变异、结构变异等，其高度的遗传异质性给遗传性耳聋临床基因诊断带来极大挑战。许多耳聋基因遗传变异的致聋特性也不完全清楚，同时仍有大量的遗传性耳聋致病基因还不明确。
分子生物学方法是目前遗传性耳聋诊断的主要手段，能够检测出相关基因的突变位点，从而在疾病的早期诊断、预防听力受损，指导优生优育方面发挥重要作用。目前国内外建立了很多耳聋基因的筛查方法，但无论是被人们认为是金标准的Sanger测序，还是其他如多限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）基因芯片技术，高效液相色谱技术等技术，都存在检测效率低、成本高的问题。传统序列方法对于不明确突变热点的疾病的筛查往往无效[6]。虽然新的下一代测序技术的进步将很快取代所有大规模测序平台，但这些技术对于应用于目标疾病的测序仍然过于昂贵。高密度寡核苷酸微阵列提供了一种高效、经济的遗传筛查的方法，使的在一个简单实验中能检测多个基因，其进步使其成为DNA样本中可能基因突变的可行快速筛选方法[7]。然而不同的微阵列技术的设计差异很大。飞行时间质谱技术以其高灵敏度，高特异性，高准确度，多重基因检测的优势得到全球医学界的认可，成为分子诊断行业继PCR技术，芯片技术，测序技术之后最新得到FDA认可的基因诊断平台，具有划时代的意义。飞行时间质谱技术的出现使得一些具备热不稳定性、强极性和难挥发生物样品的分析检测成为可能。该技术基于质谱分析对质量敏感的特点，能区分含有不同碱基的两段DNA序列，结合多重PCR、单碱基延伸等技术，具备了测序技术的高准确性，特异性好、假阳性低；不同于测序技术延伸数百个碱基，该技术仅延伸单个碱基，出错概率更低，是一种高效经济的方法。适用于大样本基因突变的筛查工作，对于遗传性耳聋的流行病学研究具有重要意义。
目前的研究表明与中国人遗传性耳聋最为密切相关的耳聋基因为GJB2，SLC26A4（PDS），线粒体12SrRNA。其中GJB2，编码Cx26，是耳蜗缝隙连接的重要蛋白。其突变在正常人所占比例为2-3%，聋人所占比例达21%。SLC26A4基因又称PDS基因，编码蛋白质Pendrin（阴离子氯/碘）转运跨膜蛋白，该基因突变引起的耳聋是已明确的常染色体隐性遗传疾病，其突变在正常人所占比例为1-2%，聋人所占比例达14.5%。线粒体12SrRNA的突变通过改变线粒体DNA的空间结构，形成新的与氨基糖甙类抗生素结合位点而导致对此类药物敏感而致聋。其突变在正常人所占比例为0.3%，聋人所占比例达4.4%。另外，GJB3基因，是我国本土克隆的第一个耳聋基因，编码缝隙连接蛋白31（Cx31），其错义突变538C>T被认为与语后高频听力下降有关。
目前常见的用于筛查国人耳聋基因的试剂盒以芯片的方法为主（见表1），与其他几种微阵列芯片法比较，应用飞行时间质谱方法的耳聋基因试剂盒，检测4个基因20个位点的突变，较之于其他几种15项、9项和4项遗传性耳聋相关基因检测试剂盒，其检测位点突变位点的总数较多，可以在更大程度上发现遗传性耳聋患者基因突变，从而为更多的患者提供生活指导等帮助。
表1 几种筛查耳聋基因的芯片法比较
正常新生儿双侧听力障碍中，重度至极重度听力障碍的发生率约0.1%，听障儿童面对的首要问题是听觉神经中枢无法正常发育，0-1岁阶段是中枢听觉系统发展的最重要时期，若在1岁前听觉神经中枢得不到足够强度及时间的刺激，最终会导致新生儿听力发育迟缓，神经中枢无法正常发育，严重会导致语言障碍甚至又聋又哑情况的发生。耳聋基因检测，能对新生儿进行初步筛查，结合听力测试不止避免了新生儿先天性耳聋，还能有效避免药物性耳聋等后天耳聋情况，确定根本病因所在，安装助听器或人工耳蜗，使听觉系统获取声音刺激将听力损害的影响降至最低。不管听力损害的程度是轻度或极重，只要在6月龄前被发现，且患儿的认知能力正常，经过干预后，患儿的语言能力基本上能够达到正常水平。部分先天性耳聋基因的携带者在出生数月或数年才表现为耳聋[8]，仅进行常规的新生儿听力筛查会导致耳聋患儿得不到早期诊断和合理的干预，更无法早期预防。耳聋易感基因筛查可弥补听力筛查的不足，一定程度上降低听力损害患儿的出生率。因此，新生儿听力筛查是预防听力损害儿童语言发育障碍的重要的因素。
随着对耳聋基因的深入研究，将会在越来越多的先天性耳聋患者中发现遗传背景，从而更好的在其生活、婚育等方面给予指导。高通量的检测技术也将为我国大群体的的耳聋患者提供更多有价值的指导。
参考文献
1.Epidemiology, etiology and genetic patterns. In Hereditary hearing loss and its snydromes Edited by: Gorlin RJ，Toriello HV, Cohen MM. Oxford University Press, Oxford:9-21.
2.http://hereditaryhearingloss.org
3.Diaz-Horta O，Subasioglu-Uzak A，Grati M,et al. FAM65B is a membrane-associated protein of hair cell stereocilia required for hearing.Proc Natl Acad Sci U S A. 2014.111(27):9864-9868.
4.Dahmani M，Ammar-Khodja F，Bonnet C,et al.EPS8L2 is a new causal gene for childhood onset autosomal recessive progressive hearing loss. Orphanet J Rare Dis. 2015 .10-96.
5.Delmaghani S，Aghaie A，Bouyacoub Y,et al.Mutations in CDC14A，Encoding a Protein Phosphatase Involved in Hair Cell Ciliogenesis，Cause Autosomal-Recessive Severe to Profound Deafness.Am J Hum Genet. 2016.98(6):1266-1270.
6.Liu C, Aronow BJ, Jegga AG,et al.Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology.2007, 132(1):119-126.
7.Xu N, Podolsky RH, Chudgar P，et al. Screening candidate genes for mutations inpatients with hypogonadotropic hypogonadism using custom genomeresequencing microarrays. Am J Obstet Gynecol 2005，192(4):1274-1282，discussion 1282-1284
8.Pagarkar W,Bitner-Glindzicz M,Knight J,et al. Late postnatal onset of hearing loss due to GJB2 mutation [J]. In t J Pediatr Otorh in Olarngol，2006，70 (6) : 1119-1124.
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