【摘要】临床实验室的自动化已经对临床检验产生了巨大的影响，极大地提升了检测效率及结果的准确性。全实验室自动化（TLA）在临床生物化学、临床免疫学、血液学和临床微生物学检测中实现了样本处理、分析和储存的自动化处理，将检验人员从繁琐的工作中解放出来。然而，仍有许多工作必须由操作人员手工进行。伴随着进一步的平台整合和分子生物学技术在临床实验室中的广泛应用，实验室自动化的探索也变得越来越复杂，在这方面，全新的实时质量控制措施可以发挥作用，采用实时质量控制方案，可以发现更多的失控情况。为获得新的质量控制流程带来的益处，最重要的是确保自动化流程、实时质量控制措施和检验结果的自动审核同时实施，因此，最佳的解决方案是自动化配合人工处理的方案，并将质量控制作为全实验室自动化不可分割的组成部分。
【关键词】人为因素；实验室效率；患者安全；全实验室自动化
自20世纪80年代以来，全实验室自动化（TLA）的理念被公认在节省实验室人力资源、改善样本周转时间和提高检测质量方面发挥了重要作用。虽然全实验室自动化在理论方面取得了显著进展，但在实践中离广泛应用还有相当距离。例如2016年全球仅安装了3800套实验室自动化系统（LAS），这可能与实验室自动化设备昂贵的价格有关。据估计，2020年全球实验室自动化市场规模为43亿美元，到2025年将增长到54亿美元。然而，目前市面上大部分智能化实验室管理系统的功能仍然主要侧重于非分析环节的自动化，而不是分析环节的自动化。图1中显示了从开具检验申请单到做出临床决策之间的流程，大多数关键流程停留在实验室内。当然，在前处理和样本传送环节，自动化已经取得了显著进展，系统还可以根据需要自动储存、查找检测后的样本。然而，实验室仍然严重依赖手工操作，整个流程中其余的步骤中，许多干预过程仍依赖于人工劳动。
图1. 实验室检测流程图
到目前为止，创新驱动了三波医学实验室的变革，第一波变革涉及设备的更新与升级，自动化分析设备的发展彻底改变了临床化学和血液学检验，降低了分析误差并能快速生成结果；第二波变革是实验室质量管理体系的发展，如ISO 15189，这些稳定、自我更新、持续改进的体系在实验室中引入了一致、标准化的流程；最后一波改革涉及组织文化，这也是提升最困难的部分。这波变革是关于临床检验工作者处理复杂技术决策时对风险的认识，无论是对于检验医学实践还是学术讨论，第三波变革的重要性在于揭示出了人为因素仍然是实验室检测误差的主要来源，而采用自动化的方式处理这些环节可能会带来提升。下文中，我们分析了未来除样本传送和分析步骤外的实验室流程中可能出现的差错，包括手工输入警示信息、质量控制信息或者结果审核信息等。我们认为，即将到来的下一波自动化变革将决定这些步骤中哪些能够被自动化的方式替代，哪些需要与临床沟通和咨询。
一、自动审核及其在实验室自动化中的作用
ISO 15189标准已在世界各地的医学实验室中广泛应用，对于患者结果的发布过程，ISO 15189要求分为两步。首先，检验人员必须验证检测条件是否符合实验室质量标准的要求，检查每个检测结果是否存在样本干扰、分析误差等。如果确实存在这些问题，检验人员有权对于疑似检测结果有问题的样本进行重新检测或者重新取样。如果问题严重或者结果相反，即错误来源不明，那么解决问题达成最终决定可能需要相当长的时间，并且涉及更多的检验人员，尤其是经验丰富的实验室工作人员。目前，许多实验室在分析过程中采用简单的质控规则嵌入到实验室信息系统（LIS）或中间体软件。此类规则可用于管理符合要求的结果，并最大程度地减少人工干预。例如，如果所有质控信息和样本状态审核都通过了，结果正常或接近正常并且没有触发其他规则（如，特殊样本或需要与医生沟通的情况），则无需进一步的人工干预，依照嵌入的规则就可以从LIS中发出结果。根据相关检验项目的临床意义和医学实验室的LIS或中间体软件的性能，通过质量验证的结果可能达到80%或更高的自动审核率。有证据表明，临床决策支持系统（CDSS）的应用也可以显著提高自动审核率，从而减少人工干预并提高工作效率。与实验室结果的临床授权相关的步骤可能会大量耗费人力，这取决于几个因素，包括但不限于与临床沟通的策略、LIS的性能、检验医学专家们的共识、当地已发布标准或已出版的临床指南以及该医学实验室是否装备了CDSS系统。这是一个尚未深入探讨的话题，进一步依靠软件可以显著提高实验室的自动化程度，提供以患者为中心的标准化结果解释，下文将进一步讨论。
二、实验室信息系统及与电子病历（EMR）的交互作用
上文描述了患者结果审核的第一阶段，对于那些基于规则决策无法发布的结果，会启动第二阶段的审核过程，通常被称为临床授权，由检验医师或临床医师负责。依托于患者样本其他检测项目结果之间的逻辑关系和历史检测结果来进行审核。这一关键步骤代表了在患者整体临床情况中对当前结果的审核，如果临床记录与审核请求一起提供，将促进对患者结果进行更具临床针对性的分析。患者的历史结果与当前检测结果数据的差值以及患者目前的临床表现都有助于患者结果的审核。使用这些数据，授权结果的临床医生可以选择：（a）根据实验室无法获得的临床信息推荐要考虑的项目；（b）建议进行进一步检测，这些检测可能对实现更精准的诊断有价值；（c）建议临床医生考虑的临时诊断和临床治疗/监测途径。发布后，这些选项将形成患者的最终报告，该报告将存储在LIS中并以电子版或打印报告的形式发给医生。所有临床实验室应在相关情况下提供其结果的解释，在公立医院的实验室环境中，结果和相关的患者报告可能会发送到医院电子病历（EMR），在适当授权的情况下，临床工作人员可以查看结果。从临床检验专家的角度来看，患者的病史、临床表现和初步诊断往往被忽视，因为检验申请单上所提供的患者临床信息相对较少，即使通过信息系统实现了患者信息的支持，但是因为医生忙于接诊患者，也无法为实验室提供更多患者信息。提供更多的临床数据无疑将提高患者报告的质量，检验专家可以为一线临床医生提供可用/相关临床路径的建议。
这个领域的发展可以通过实验室采用CDSS软件推动分析后过程中的自动化进程和对临床授权的认识。通过将健康数据进行关联是最关键的因素之一，关联LIS和EMR中保存数据的能力将使检验医学专家能够在出现问题时进行以患者为中心的全面分析。在常规结果报告和解释中，汇总这些数据的任务过于繁重，在繁忙的临床实验室无法实现。通过CDSS可以汇总两个来源的数据，使用所有可用数据并根据规则自动生成和授权，创建智能化且信息丰富的注释。虽然自动化这个过程不能完全满足对复杂或非典型病例的人工授权需要，但训练有素的CDSS可以显著减少检验专家用于此项工作的时间。
三、基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）及其对实验室自动化的作用
实验室检测结果对于临床诊疗的指导意义不容忽视，对检验结果准确度和精密度的要求推动了临床检验质量控制的发展，而科技的进步则极大地提升了现代医学实验室所使用的自动化分析仪器的质量和分析性能。实验室QC是按照机构质量体系规定、周期使用质控品对所有的检测分析过程进行评估的活动。统计质量控制的方法在自动化分析仪器刚刚进入医学实验室的时候就得到了应用，处理QC数据的质控规则也在不断发展，如Westgard多规则。但是这种通过定期检测质控品来评估检测系统的分析性能的方法有其固有问题，如质控品的基质效应以及确定合适的质控检测间隔等问题。传统的实验室质量控制方式不足之处包括无法检测到长期的系统偏差、在低浓度质控水平中不精密度的临床意义、未能在分析灵敏度下限检测到小的正偏倚以及未能及时发现检测系统分析性能的重大变化等。质控失控时的处理并不简单，处理室内质控失控至少需要考虑：（a）失控点的位置；（b）按预期执行质控以来经过的时间；（c）在此期间检测的患者样本的结果范围；（d）期间通过电话报告的任何危急值。大多数情况下，医学实验室的室内质控失控问题都比较复杂，需要实验室工作人员花费时间查找原因并针对性给予处理，可能需要实验室重新检测自上次质控在控的时间点，到本次失控之间全部或者部分的患者样本。传统实验室质量控制方法存在的上述问题，促使医学实验室尝试采用实时或接近实时的替代性室内质量控制方案，以便提前发现可能有问题的检测结果，而不是依赖于召回和重做样本。基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）是一种需要专用软件以患者样本检测结果为基础进行质量控制的技术，目前有许多不同的算法，但在临床化学中使用最多的是基于患者结果的移动中位数。移动中位数是一种统计数据，可以捕捉患者数据随时间的平均变化，采用相关软件标记任何新计算的中位数，如果超出了可接受的误差限，系统就会禁止发布错误的结果。PBRTQC有很多优点，比如质控数据生成来自真实的患者样本而不是QC质控品，避免了质控品可能存在的基质效应。这种方法还允许使用多用途PBRTQC，可以使用不同批长度的患者样本来计算移动中位数，可用于区分短期或长期漂移，较长的分析批数据对检测系统的长期变化更为敏感。就其性质而言，PBRTQC连续监测为分析过程提供实时QC和近实时干预，该质控方式的另一个优点是只有在控的患者结果才能发布。需要指出的是，PBRTQC也并非适用于所有检测项目的质量控制，对于有大量异常样本结果的小型检测项目，最好采用常规QC。随着实验室逐渐意识到PBRTQC的益处，PBRTQC正在被更广泛地采用，产生实时QC数据的PBRTQC可直接与分析系统软件交互，如果检测到系统的偏倚，可以直接重新校准并检测受影响的患者样本。
进一步扩展基于患者数据的质量保证（PBQA）的概念，还可以支持更高层次的质量检查，如极值检查（不可能的结果）、差值检查和多参数检查（如阴离子间隙）。这些类型的PBQA检查与EMR相关联时，可以在分析前阶段提供自动质量检测以识别错误的样本类型和错误的检测项目等。PBRTQC使用可互换材料（偏倚的变化与患者结果的变化直接相关）长期连续监测检测系统分析性能，这提供了一个强大的工具，可以纳入中间件并自动响应失控的警报。如果中间件也在搜索患者数据库，那么自动差值检查和基于差值检查的PBRTQC也可以识别患者识别错误。PBRTQC的规则很容易理解，即在控或失控，不要求回顾以前的质控数据。此外，许多质控失控结果与质控品的处理、制备或储存有关，PBRTQC可以避免这些错误。仪器软件可以识别失败的QC标识并自动重新检测患者样本、重新校准或提醒操作人员试剂问题等。此外，在QC失控的情况下要遵循的程序也可以描述并嵌入到中间件中，从而提高质控失控处理的自动化水平，促进人工智能在室内质量控制中的应用。
四、实验室误差中的人为因素
尽管医学实验室室内质量控制有着悠久的历史，但人们对该过程的理解仍存在不充分的地方。之所以出现这种情况，一个被忽略的原因是室内质控工作的复杂性和人在处理重复性工作方面的局限性。这些包括心理层面（观察技能、经验）、组织（培训、决策范围、反馈、精确指示）、工作环境（噪音、工作时间、工作组织）和社交（团队沟通、压力、孤立）。由于上述因素，执行室内质量控制的实验室工作人员可能忽视QC信号。据报道，在复杂的技术活动中人为失误的原因在出错原因占比中高达80%。自动化允许实验室通过在流水线中集成更多类型和数量的检测仪器来增加通量，从而比以前更快地处理更多的样本并报告结果。然而，保持样本在流水线上的流动并发出更多的检测报告对工作人员造成了更大的压力。运行复杂自动化流水线需要实验室工作人员处理更多与质控、样本完整性和仪器维护相关的工作。因此，人为错误的固有来源变得更加重要。采用人工智能分析来自仪器、电子病历系统、PBRTQC和PBQA系统以及制造商仪器反馈的所有实时数据，对于进一步消除TLA链中的薄弱环节至关重要。最近的一项全球调查发现，全球大多数实验室不仅对数字创新有浓厚的兴趣，而且对与医疗保健专业人员和供应商合作以实现这一转变同样热衷，而一旦实现这一目标，将为减少错误结果对患者造成的伤害拓展新的可能性。
综上所述，PBRTQC/PBQA显然有可能进一步革新TLA的概念。但首先需要解决困难的地方，即认识到实验室工作人员在处理上述复杂技术决策方面的局限性，最好的解决方案可能是自动化那些仍然需要人工干预的步骤，这些决策将对患者诊疗产生重大影响。这些过程决定了什么时候检测是“可控的”，因此可以发布患者结果，将人工智能整合到分析系统中，依赖于不间断工作的仪器取代人工决策实现这一目标。这些新工具带来了一种令人激动的可能性，即增强实验室的响应（快速），利用现有数据（廉价）并将改善质量体系（良好）。实验室正处于减少患者检验结果错误的下一波改革浪潮之中，它将由中间件和新的QC技术驱动，持续监测分析性能和分析前误差。然而，需要指出的是更高水平的自动化并不一定意味着质量的提高，所有实验室应使用质量指标体系来评估和监测实验室检测对患者的影响。
编译自：Clin Chem Lab Med 2023; 61(1): 37-43