总 结：变形杆菌属于肠杆菌科，通常被认为是肠道内的共生体，临床上变形杆菌常被认为是泌尿道感染的原因之一。然而，最近对变形杆菌作为克罗恩病小肠切除后复发的潜在病原菌的发现，人们认为它们可能具有肠道病原菌的潜在作用。变形杆菌具有许多可能与胃肠道致病性有关的毒性因子，包括运动性、依从性、尿素酶、溶血素和IgA蛋白酶的产生以及获得抗生素耐药性的能力。与变形杆菌有关的胃肠道疾病包括胃肠炎（自发性和食源性）、院内感染、阑尾炎、鼻胃管等装置内的繁殖、克罗恩病等。变形菌种类与克罗恩病的关联性极强。变形杆菌属是人类肠道中具有重要致病性潜力的低丰度群落；需要进一步研究。
关键词：细菌；克罗恩病；肠杆菌科；胃肠疾病；感染；炎症性肠炎；变形杆菌
简 介
变性杆菌属于肠杆菌科。它们在临床上常被认为是引起尿道感染的原因之一。虽然变形杆菌通常共生在胃肠道（GI）内，但他们的丰度占微生物群落比例很低（＜0.05%）。因此使用16S可以检测其在疾病中的状态，而使用宏基因组学检测则可能因生物信息学阈值的问题无法发现变形杆菌。
最近对变形杆菌作为克罗恩病小肠切除后复发的潜在病原菌的发现，人们认为它们可能具有肠道病原菌的潜在作用。本文旨在就其已知的毒性因素对变形杆菌属进行综述，并对变形杆菌在胃肠道疾病的病理生理学中所起作用的相关证据进行整理。
变形杆菌属的特征
变形杆菌是革兰氏阴性菌，属于肠杆菌科，是常见的胃肠道共生的微生物群。Hauser于19世纪晚期第一次分离该菌并进行了报告。该菌属目前包括奇异变形杆菌、普通变形杆菌、彭氏变形杆菌、hauseri变形杆菌、terrae变形杆菌和cibarius变形杆菌以及一些未命名的种类。在人体中，除了cibarius变形杆菌和terrae变形杆菌外，该属的所有现有成员都是从临床标本中分离出来的。通常情况下，人类的肠道是由各种各样的寻常型、mirabilis型和penneri型细菌组成的，但它们在健康受试者肠道菌群的占比要少于0.05%（图1）（1,12）。虽然人们普遍认为变形杆菌是病原体，肠道是这些细菌的宿主，但对该属的研究主要集中在它们在泌尿系感染中的作用而不是肠道。
图1
最近许多关于肠道“微生物群落”在健康和疾病方面的研究表明：与活动性疾病相关的关键细菌分类的相对比例有明显的变化，通常被称为“失调”。“炎症性肠病（IBD）失调的一个特征是蛋白质门，特别是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的种群扩张。”肠杆菌科的其他属，如大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌和克雷伯氏菌，在这方面都得到了应有的重视，而变形杆菌则没有得到全面的研究。
变形菌作为胃肠道致病菌
变形菌的定植
变形杆菌是众所周知的人类消化道共生物，其共生能力随位置的变化而变化（图3）。瑞典和巴基斯坦根据婴儿分娩方式（顺产和剖宫产）和母乳喂养行为评估了肠杆菌科的定植。巴基斯坦剖宫产与变形杆菌在3天内定植有关，其中21例剖宫产中的11例和9例阴道分娩的婴儿中有1例出现变形杆菌阳性（P=0.049）。Zilberstein等人利用从健康对照组的上消化道和下消化道采集的样品进行粘膜培养。8%的胃标本、46%的十二指肠和空肠标本、19%的回肠标本、13%的盲肠标本和38%的横结肠标本中存在变形菌。
图3. 与解破学疾病位置和疾病相关的变形杆菌相关毒力因子，对免疫逃避包括ZAPA金属蛋白酶、O抗原和菌毛变异性很重要。
Muller比较了1422例健康受试者粪便标本中变形杆菌的恢复情况。在2.7%的健康受试者中发现了奇异变形杆菌，该结果可能被低估了，因为奇异变形杆菌对上皮细胞偏好意味着仅利用粪便样品可能取样不足。在相同人群中，分别从0.9%和4.2%的样品中分离得到penneri变形杆菌和普通变形杆菌。对60例有胃肠道症状但无寄生虫寄生的患者进行的一项较小的培养研究表明，普通变形杆菌的定植率为33%（20/60例）。
变形杆菌特别是奇异变形杆菌通常具有抗生素耐药性，在胃肠道定植时具有生存优势。在对长期护理患者直肠的多耐药革兰氏阴性菌的研究中，鉴定出52株耐药菌株，其中15株为奇异变形杆菌菌株。87%的奇异变形杆菌定植患者还与至少一种耐药革兰氏阴性菌共定植（范围1-4种；中值2种）。在15名存在奇异变形杆菌耐药菌株的患者中、只有1病人具有自发清除机制，但对其他菌种均有30-75%的清除率（P=0.007），证明奇异变形杆菌具有比其他革兰氏阴性菌更持久的能力。在发现的15株奇异变形杆菌中，有13株在遗传上是不同的，这表明在同一医疗机构中，患者之间的奇异变形杆菌存在异质性。
胃肠炎中的变形杆菌
变形杆菌与感染性肠胃炎有关。与1271例腹泻患者相比，奇异变形杆菌在腹泻患者中更为普遍（受影响病例中占10.8%，而在健康人群中占2.7%；P＜0.001）。然而，该研究没有考虑到可能的抗生素使用对患者的影响、潜在的旁观者或过度生长效应（92）。奇异变形杆菌也与食源性肠胃炎有关，在中国北京爆发的一起疫情与红烧猪肉的消费有关。Shi等人研究了从患者呕吐物和粪便中分离出来的奇异变形杆菌在食源性疾病暴发时对消化道的遗传适应性。将3个临床分离株与4个从健康受试者食物中获得的部分奇异变形杆菌和参考菌株以及2个尿路感染患者（包括参考菌株HI4320和BB2000）进行比较，有证据表明菌株水平对消化道的遗传适应性。所有7个分离株都含有耐药基因，但只有3个分离株（1个来自呕吐物，1个来自粪便，1个来自受感染的食物）含有消化道毒性基因，包括一个具有完整的4型分泌系统（T4SS）的类型，这在之前的奇异变形杆菌从未被发现。奇异变形杆菌蛋白的水平活性基因获得已经被证实，包括一种来自小肠结肠炎耶尔森菌——一种已知的胃肠道病原体，肠杆菌科的成员的蛋白。综上所述，变形杆菌可能与腹泻有关，但其主要致病作用尚未得到证实。
上消化道的变形杆菌
在婴儿和老年人中，变形杆菌主要定植在上消化道，包括食道和胃。有报道称，通常与口咽部的定植有关。在没有胃肠道症状的13例婴儿中，8%的患者从喉咙中分离出变形杆菌，15%的患者从胃液中分离出变形杆菌，8%的患者从十二指肠液中分离出变形杆菌。在采用鼻胃管（NGT）的老年患者中，24%的患者从口咽部分离出了变形杆菌，26%的患者胃液中分离出了变形杆菌（100人）。在另一项研究中，13%的经皮内窥镜胃造口术（PEG）患者和21%的使用NGT患者的口咽部存在变形菌，上述两种患者的4%和23%也存在变形杆菌胃部定植。
与肝胆疾病有关
对胆道手术患者进行的早期培养调查显示，偶尔会从胆道中分离出变形杆菌（13%的胆汁样本）。在6%的培养样本中，从内镜逆行胆管造影（ERCP）中获得的胆汁中也发现了奇异变形杆菌。
使用多标签焦磷酸测序的宏基因组分析比较了健康个体与肝硬化患者的直肠乙状结肠粘膜菌落。肝硬化患者与对照组相比，变形杆菌的比例升高；健康对照组的相对丰富度为0.0%，而肝硬化组为0.1%（P＜0.00001）（104）。据了解，肠道中产生尿素的微生物，如变形杆菌，通过将尿素分解为氨和碳酸，参与肝性脑病的发病。
在一系列肝切除术患者中，2例患者发现寻常型菌血症，8例患者发现多菌感染（106例）。在肝胆道中，变形杆菌是一种不常见的感染原因，通常与外科干预有关，如ERCP或腹部手术和植入设备如支架，也有变形杆菌定植和生物膜形成的危险。
胰腺疾病
有关于胰脏变形杆菌感染的独立报告，包括一个感染的胰脏假性囊肿压迫胆总管的患者。囊性内容物为普通变形杆菌（P. vulgaris）、摩氏摩根菌、嗜麦芽寡养单胞菌、铜绿假单胞菌。
在经ERCP放置的100个支架中的14名患者的胆道和胰腺支架上的生物膜中发现了变形杆菌。
肠道疾病
据报道，变形杆菌与各种肠道疾病之间存在多种联系，包括小肠过长、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
一项关于非甾体类抗炎药引起小肠溃疡的下游效应的小型研究发现大肠杆菌和奇异变形杆菌感染的混合人群。用甲硝唑治疗大鼠，可防止溃疡形成。在小肠细菌过度生长综合征（SIBOS）患者中，有11%的患者在空肠液体中发现了变形杆菌，而这种情况通常是随兼性厌氧细菌群落的扩展而出现的。在一个单相关小鼠模型的盲肠和结肠黏膜上，已经证实了奇异变形杆菌蛋白在完整的肠道屏障上的可行的细菌位移，另外还从肠系膜淋巴结和肝脏分离出了细菌。
克罗恩病
最近的研究表明变形杆菌在炎症性肠病中发挥作用，证据来自基于患者的微生物组调查和研究。Ambrose等人利用培养技术比较了45例克罗恩病患者和43例因其他手术回肠浆膜和肠系膜淋巴结中病原菌恢复的患者。总的来说，克罗恩病患者更有可能从小肠浆液中恢复病原菌（12/45 [27%] 患者，6/41 [15%] 对照组）。在12例浆膜培养阳性患者中，4/12例为变形杆菌阳性（33%）。另外，累及和未累及肠系膜淋巴结的评估：15/45例（33%）累及性淋巴结，其中1/15（7%）培养出变形杆菌。虽然这些数据由于数量少而不显著，但它们证明了变形杆菌从克罗恩病患者中恢复，而且变形杆菌从淋巴结中恢复形成了细菌易位，与肠杆菌科的其他成员一致。
两项微生物学研究表明，肠杆菌科和变形杆菌多与克罗恩病有关。在一项儿科研究中，从12名克罗恩病患者身上恢复的革兰氏阴性菌株占3/18（16.7%），而从溃疡性结肠炎、不确定结肠炎和淋巴结增生患者以及对照患者身上则完全没有恢复的变形杆菌。一项基于微阵列的研究将活跃的克罗恩病患者与健康对照组进行比较，发现在需要手术治疗的活动性回肠疾病患者中，变形杆菌种类总体上，尤其是普通变形杆菌，以及变形杆菌门的其他成员的比例过高。
许多研究已经探讨了变形杆菌和其他肠杆菌科可能有助于炎症性肠病发展的机制。TRUC小鼠溃疡性结肠炎模型已被用于证明奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌可以诱发结肠炎，这种结肠炎的发展倾向可以通过微生物组转移传染给野生型小鼠。
克罗恩病与氮代谢的变化有关。细菌脲酶分解尿素后产生的铵态氮为细菌门的兼性致病性厌氧菌的呼吸作用和氨基酸合成提供了氮的来源。
肠杆菌科（包括变形杆菌）和真菌（热带念珠菌）之间的相互作用最近被认为与克罗恩病的特性生态失调有关。将克罗恩病患者与克罗恩病患者的一级亲属和健康对照者进行比较，在受影响的患者和未受影响的一级亲属中发现了细菌生态失调。克罗恩病患者的热带念珠菌增多。实验室研究证实，肠杆菌科（沙雷氏菌和大肠杆菌）与嗜念珠菌之间存在复杂的相互作用，鞭毛菌和/或菌根菌结合真菌菌丝形成了强大的生物膜，这三种菌结合形成了最厚的生物膜（P＜0.0001）。通过诱导促炎性细胞因子反应和细胞凋亡，富含免疫调节微生物成分（脂多糖和寡甘醇等）的生物膜可能使生活习惯不良患者的炎症持续存在。变形杆菌与家族性克罗恩病患者的念珠菌丰度呈显著正相关（r=0.709；P＜0.005），提高了变形杆菌具有相同相互作用的可能性，可能是由于它们的丰度较低这一点没有得到证实。
Seo等人证明了在肠道损伤和奇异变形杆菌的存在，通过nod样受体的激活蛋白3（NLRP3）炎性体，促使明显促炎IL-1β反应。这只发生在奇异变形杆菌溶血素HpmA存在的情况下，它似乎诱导宿主巨噬细胞感应NLRP3。先前存在的损伤或炎症是mirabilis变形杆菌导致NLRP3活动和IL-1β必要的感应（右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）诱导结肠炎），炎症性单核细胞也是必需的，这表明奇异变形杆菌可能采取行动延续和加速先前存在的炎症不是诱发炎症。变形杆菌能有效地诱导致病性沙门氏菌IL-1β。但HpmA的存在溶血素诱导IL-1β至关重要。IL-1β已被证明是与IBD患者的疾病活动有关；然而,在这个研究中,大多数其他厌氧或兼性厌氧共生体诱导TNF-a表达而不是IL-1β。当溶血素表达水平与从多个临床菌株来源（肾盂肾炎、导管相关和粪便分离）的奇异变形杆菌相比较时，粪便分离株的溶血活性最高，明显高于与导管相关的奇异变形杆菌的溶血活性（P=0.001），但明显高于与肾盂肾炎相关的奇异变形杆菌的溶血活性（P=0.065）。
2个独立团体已经证明变形杆菌与克罗恩病术后复发有关，患者在手术和术后6到18个月宏基因组调查证明，术后回肠活检标本中可检测到的变形菌和缺失菌等可检测变形杆菌属（P=0.008）患者更有可能出现疾病复发（P＜0.001）。活检标本中检出变形杆菌和柔嫩梭菌缺失与复发风险增加相关，让步比（OR）为14（95%置信区间 [CI]，1.7~110；P= 0.013）。吸烟也是术后复发的独立危险因素也与变形杆菌增加有关（3）（P=0.0130）。在另一项研究中，Mondot 等人对接受回肠结肠切除术的20名克罗恩氏病患者进行了研究，发现变形杆菌操作分类单位（OTU）的存在预测在术后6个月的疾病复发。
最近一篇关于连续的克罗恩病患者腹腔内脓肿导致的活动性疾病的报道证实了在4.8%的病例感染了变形杆菌，这与喹诺酮耐药率高有关。变形杆菌是否与术后复发相关，以及其是否与主要的致病事件还是疾病复发事件有关仍有待阐明。然而，这两项研究中的关联是前瞻性地以及纵向建立关联，使其致病作用更大。
其他肠道疾病
Kanareykina等人从65例溃疡性结肠炎患者中提取样本（口腔、胃部、小肠、粪便）并进行培养列举；几乎在所有的病例中都发现了奇异变形杆菌、平台变形杆菌或近缘物种摩氏摩根菌或雷氏普罗威登斯菌（图1）。在40/65名患者中，这些物种是从多个解剖部位发现的。随后对患者注射了一种变形杆菌的蛋白质“疫苗”，改善了中重度溃疡性结肠炎病例的临床状况，细菌数量也有所下降。然而，该研究没有描述详细的疫苗成分或任何客观的疾病活动指标，而且整个研究的质量较低。
最近一项对患有和未患有阑尾炎的儿童的研究显示，12个菌属的相对丰度有所增加，其中变形杆菌属是肠杆菌科的唯一代表菌（0.015%vs.0%；P=0.028），蛋白酶菌与引流性结肠炎结肠炎症的持续存在有关。除了无法代谢的微生物群外，肠道的炎症条件增加了可诱导的一氧化氮合酶的局部浓度，导致硝酸盐水平高。这有利于厌氧条件下能够代谢硝酸盐的细菌的增加，导致变形杆菌和其他消耗硝酸盐的肠杆菌具有生存优势实现种群扩增。
医院感染和变形菌种类合并胃肠道疾病
变形杆菌，特别是奇异变形杆菌和平台变形杆菌是引起院内机会性感染的常见原因。通常在多微生物感染的情况下，许多先前存在胃肠道疾病的患者易发生继发性变形杆菌感染。变形杆菌在胃肠道穿孔后也可引起腹膜炎；在383例腹膜炎患者中，有87例（23%）患者（125例）发现了变形杆菌。
变形杆菌可以在胃肠道的医疗设备中进行定植，包括脑室-腹腔分流器、鼻胃管（99,100）、胆道和胰腺支架以及气管假声器。蛋白酶菌已被证明是胃镜和结肠镜未经充分消毒污染物。由于环境污染，感染也可以在医院环境中发生，普通型变形杆菌在干燥、坚硬的表面上可存活2天。已经有关于医院和社区感染人际传播的报道，大多数患者在感染前都有胃肠道携带。
结 论
变形杆菌是人类胃肠道中具有强耐受性、强适应性、强潜在致病性的生物，被认为是引起胃肠病和睾丸病的原因之一。由变形杆菌产生的宿主-微生物和微生物-微生物相互作用，以及该菌的致病性可能是由于环境变化引起的种群扩增而引起的，因此正成为与该菌相关的疾病的重要方面。变形杆菌对肠道疾病和感染的可能作用被忽略了。利用回肠导管细菌学进行的尿路变形杆菌毒力深入研究和变形杆菌肠道阶段膀胱肥大研究应该更注意变形杆菌作为胃肠道病原体的潜在作用。
越来越多的证据表明，变形杆菌可能通过细菌的直接作用，再加上宿主的免疫逃避和干扰，在炎症性肠病中发挥作用。作为革兰氏阴性菌，变形杆菌是由于产生脂多糖(LPS)和免疫刺激鞭毛蛋白而具有内在的促炎作用。蛋白酶的种类可能与炎症性肠病，特别是克罗恩病有关，主要是通过种群扩张和免疫激活。其低种群丰度并不排除潜在的致病效应。
肠分离物与泌尿道分离物的基因鉴别对于确定毒性因素对胃肠道发病机制的影响具有重要意义。
肠道菌群作为一种生态系统的研究正在为我们了解变形杆菌提供信息，但仍有许多未解之谜。这包括证实变形杆菌可以在人的肠道内群集的信息，并确定个体环境变化（如手术、pH值或氧浓度）对黏膜相关变形菌群的影响。