凝血酶时间这么高，什么鬼？

传统抗凝剂华法林的作用原理是通过抑维生素K依赖的凝血因子的活化而达到抗凝效果，这种多靶点的作用机制使得个体差异很大，难以预测量效关系。因此，患者服用华法林期间必须频繁地监测凝血指标INR，以保证药物的有效性和安全性。

新型口服抗凝剂能够特异性地抑制凝血途径中的单一凝血因子，抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、药物无蓄积，无须常规监测凝血指标。

2019年11月28日，我科急诊化验室同志在审核凝血七项的报告时发现一名患者凝血酶时间（TT）异常升高，达到230.3秒，其余指标基本正常。如图1。

图1  凝血七项检测报告

我们随即查阅了该患者的病历资料：这是一名长期间断性住院患者，女性，74岁，2019年7月7日上午9:46因突发神志不清伴右侧肢体偏瘫三小时入院，行头颅CT检查未见颅内出血，完善头CTA检查提示右侧颈总动脉分叉处钙化斑块伴局部官腔轻度狭窄。左侧颈内动脉、大脑中动脉闭塞，急诊拟“脑梗死”收住入院神经外科。

当天下午13:26，患者在全麻下行经皮颅内动脉血栓去除术+脑动脉造影，术后ICU留观5天，诊断为脑梗死（心源性栓塞型），以补液、清除自由基、对症等治疗为主。

7月12日转入神经外科普通病房，以利尿、补充白蛋白、抗炎等治疗为主，27日加用抗血小板药物。8月2日，下肢B超提示肌间静脉血栓，予以低分子肝素抗凝治疗，14日停用低分子肝素。8月20日，患者加用抗血小板药物氯吡格雷，10月22日停用，给予达比加群酯胶囊口服治疗。11月28日，即发生了文章开头的一幕，患者检测TT达到230.3秒。

结合患者病历资料及达比加群酯的药物说明书，我分析导致TT异常升高的原因为达比加群酯用量过度，随即与该患者的床位医生取得联系并建议他更换抗凝药。上级医生起初并未引起足够的重视，后来他们考虑到患者出血风险才停用了达比加群酯改用利伐沙班抗凝。12月7日，患者复查凝血指标未见异常，如图2。

图2 凝血五项检测报告

12月31日，该患者停用利伐沙班抗凝。目前该患者恢复良好。

回顾性分析该患者凝血指标的变化，可以清晰地发现该患者服用达比加群酯抗凝药之后导致TT异常升高，改服利伐沙班之后，TT很快恢复正常，见下图。

图3  凝血酶时间检测变化趋势

图4  凝血酶原时间变化趋势

图5  活化部分凝血活酶时间变化趋势

参阅达比加群酯胶囊药物说明书，本药物不需要常规抗凝监测，但是相关的抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露，并其检测INR是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。

稀释凝血酶时间（dTT）、蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能提供有效信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎，如下表。

根据说明书提示，达比加群的血浆浓度和抗凝效果密切相关，达比加群可以延长TT、ECT和aPTT。校准稀释TT检测提供了达比加群血浆浓度的评估，可以与预期的达比加群血浆浓度进行比对。

ECT可以提供直接的凝血酶抑制剂活性的直接测量。aPTT能够提供达比加群治疗所产生的抗凝强度的近似指示的信息，但是aPTT检查的敏感度有限，而且不适用于抗凝效果的精确定量。据报道，目前没有一种单一的试验（aPTT、TT、ECT）足以可靠地评估达比加群给药后的抗凝活性。

该病例显示，TT与aPTT连续监测中途都发生异常升高现象，但是TT的升高幅度更大，灵敏度比aPTT高。临床医生应该充分利用这两个常规凝血指标，对达比加群的抗凝效果以及是否使用过量实时监测，及时发现过度抗凝的风险。

虽然新型口服抗凝剂达比加群酯胶囊的药物说明书上提示无需常规抗凝监测，但是，临床医生也不能过度麻痹大意，需要定期监测患者的凝血指标，以免发生出血事件。

【参考文献】

[1] 高桦,任静,门剑龙.曾经困惑——达比加群酯治疗的实验室监测.临床检验杂志.2019. 37(11): 806-809.

来源：检验医学