看到这种细胞您想到了什么？
病人简要病史：
女性，69岁，主诉“乏力纳差2周”。
现病史：半月来患者无明显诱因出现乏力纳差，伴头痛，无发热、咳嗽咳痰，考虑上呼吸道感染，在附近门诊给予抗感染等治疗，症状未见明显好转，1周前患者出现发热，热型不详。当地医院血常规结果WBC248.72×109/L，RBC2.61×1012/L，HB73g/L，Plt148×109/L。给予退热、抗感染等治疗，效果差。为求进一步诊治转诊我院，门诊以“高白细胞粘滞症，白血病？”收入我院血液科。
既往史：10年前因“脑梗塞”就诊于当地医院。余无异常。
查体：T36.5℃，R18次/分，P78次/分，BP152/66mmHg。神志清，精神差，贫血貌，肝、脾、浅表淋巴结未触及肿大。
入院后相关检查：
血常规：
凝血功能：
贫血三项、CA125、CA199检查：
常规生化检查：
腹部彩超示肝、脾肿大，颈部淋巴结彩超示双侧颈部淋巴结肿大。
头+胸部CT示纵膈淋巴结多发轻度增大。
其余相关检查基本正常。
由于病人因“白血病？”收入院，且血常规检查结果提示：高白细胞，贫血，白细胞散点图异常。所以病人做了白血病全套检查：
骨髓涂片：
一、取材好，涂片好，染色好
二、骨髓增生极度活跃，G=11.5%、E=1.0%，粒;有核红=11.5:1
三、特征：骨髓:
1.粒系比例明显减低，偶见中幼粒细胞核浆发育不平衡。
2.红系受抑。成熟红细胞大小不一。
3.淋巴细胞比例明显减低，为成熟淋巴细胞，形态无明显异常。
4.全片见巨核细胞25个，分类25个，其中成熟有血小板形成巨核细胞4个，成熟无血小板形成巨核细胞21个。巨核细胞形态无明显异常，血小板单个分布，可见。大小形态无明显异常。
5.单核细胞比例明显增高，以原幼单核细胞为主。原幼单核细胞大小不一，胞浆较丰富，淡蓝色，部分含细小紫红色颗粒。胞核圆形、椭圆形及折叠状，染色质细致，核仁明显，可见部分原幼单核细胞核凹陷，呈“杯口状”。
细心的老师不难发现骨髓涂片中部分细胞胞核凹陷，呈“杯口状”。看到这种有明显特点的细胞，您想到了什么？
Kussick 最早在2004年报道了原始细胞具有杯状核形态这一特点。把杯状核细胞( cuplike nuclei cell) 定义为：细胞核凹陷度超过细胞核直径的25%，又称为鱼嘴样细胞( fish mouth)，并把杯状核原始细胞占骨髓原始细胞的比例≥10%定义为杯状核细胞阳性。杯状核细胞的凹陷区域较细胞核颜色浅，较胞质颜色深，有些细胞凹陷发生在核的周边，产生杯状外观。有些则在细胞核内部，貌似胞核的一部分。杯状核细胞还可以出现核内陷裂开呈双叶。杯状核细胞的形成与NPM1突变 、FLT3-ITD突变密切相关[1]。从事细胞形态的老师一看到这种细胞，就会立刻联想到NPM1、FLT3-ITD这两个与疾病预后相关的基因突变。既能一眼定细胞、又能一眼定基因，可以说是我们形态人的骄傲了！
流式结果：
染色体：
58种突变基因：
综合诊断：FAB分型：AML-M5 ； WHO分型:AML伴NPM1突变
文献复习：
1.NPM1突变和杯状核细胞形态特点之间的生物学联系：有相关文献[2]报道：经超微结构研究和骨髓过氧化物酶染色所证实核凹陷处中充满了细胞质和细胞器，生理NPM1蛋白主要存在于核仁中，而突变型NPM1蛋白主要存在于细胞质中。由于NPM1的核质穿梭特性，该基因的突变可被认为是一个因果事件。
2.NPM1和FLT3-ITD突变的病例外周血特点：都有较高的白细胞计数和原始细胞百分比，可能表明这两种突变与白血病细胞的增殖增加有关，并且可能在刺激增殖中具有协同功能。另外杯状核原始细胞在外周血涂片比骨髓涂片中更容易发现[3-4]这些特点有助于我们在病人的血常规涂片复检时发现此类原始细胞，从而为后续检查提供线索或作出可能存在NPM1、FLT3-ITD基因突变的预测。
3.杯状核细胞与AML亚型分类的关系：杯状核细胞阳性最常见于AML M1。在AML M2，M4，M5和具有MRC的AML中也观察到杯状核细胞。而NPM1突变主要见于AML M2，其次是M1，M4和M5。而M2和M1是具有NPM1和FLT3-ITD两种突变的患者的典型FAB亚型[5]。
4.在免疫表型方面：有报道[1]表明具有NPM1突变和杯状核特点的AML缺乏CD34和HLA-DR的表达。
5.在提示预后的细胞遗传学和基因突变方面：多数杯状核细胞阳性的AML病例具有正常的染色体核型。单纯NPM1突变具有良好的预后，具有NPM1 / DNMT3A双突变或者NPM1 / FLT3-ITD双突变均为不良预后因素；而NPM1 / FLT3-ITD / DNMT3A三突变的患者预后更差。
参考文献：
[1]Kussick SJ，Stirewalt DL，Yi HS，et al． A distinctive nuclear morphology
in acute myeloid leukemia is strongly associated with loss of HLA － DR expression and FLT3 internal tandem duplication［J］．Leukemia，2004，18: 1591 － 1598.
[2]Frank P Kroschinsky，Ulrike Schkel，Rainer Fischer，et al． Cup －
like acute myeloid leukemia: new disease or artificial phenomenon?［J］ Haematologica， 2008，93( 2) : 283 － 286.
[3]Su,Gao,Li,Tan,Cui,Hu. NPM1 , FLT3 -ITD, CEBPA , and c-kit mutations in 312 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia[J]. Hematology,2014,19(6)：324-328.
[4]RastogiP，NaseemS，VarmaN，et al.Immunohistochemical Detection of NPM1 Mutation in Acute Myeloid Leukemia and its Association With Cup-like Nuclear Morphology of Blasts[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol.2016 Apr;24(4):261-267.
[5]Mahmood R, Altaf C, Malik HS, et al. Clinico-Haematologic association and prognostic relevance of NPM1 and FLT3-ITD mutations in acute Myeloid Leukaemia[J]. Pak J Med Sci. 2019;35(1):23–28
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