临床链球菌感染耐药性监测与精准抗感染治疗
抗微生物药物耐药性（AMR）对全球健康、经济和安全构成了巨大威胁。抗生素的滥用和过度使用加剧了AMR，这将进一步影响对于常规感染以及包括癌症，移植和其他手术在内的特定疾病治疗，导致全球性医疗成本负担[1]。据估计，在2019年全球有495万例死亡患者与细菌AMR有关，其中127万例死亡患者可直接归因于耐药性。预计到2050年，AMR将给全球经济带来1万亿美元的医疗成本负担[2]。在2024年，世界卫生组织（WHO）对细菌类重点病原体目录做了更新，增加了利福平结合分枝杆菌，耐大环内酯类A群链球菌，耐青霉素B群链球菌和耐大环内酯类肺炎链球菌，为阻止AMR传播的新治疗方法提供指导[3]。
链球菌为一类常见的革兰氏阳性菌，成对或链状排列，兼性厌氧，营养要求高，部分嗜CO2。链球菌种类繁多，多数为人体正常菌群，少数可致病或条件致病。根据溶血能力，可以将链球菌分为甲型溶血性链球菌（α溶血链球菌），乙型溶血链球菌（β溶血链球菌）和丙型链球菌（γ溶血链球菌）。甲型溶血性链球菌菌落周围会形成1-2 mm宽的草绿色溶血环，故又称草绿色链球菌，为条件致病菌；乙型溶血性链球菌菌落周围会形成一个约4 mm宽完全透明的溶血环，通常此类链球菌致病力强，会引起多种疾病；丙型链球菌菌落周围无溶血环，一般不致病。
链球菌广泛存在于自然界及人或动物的粪便和健康人群的鼻咽部，链球菌感染可能引起各种化脓性炎症、丹毒、猩红热、新生儿败血症、脑膜炎、产褥热及链球菌变态性反应疾病等。临床分离的重要的链球菌包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌等，2024年上半年CHINET数据显示，上述链球菌的分离率分别为3.21%，3.11%和1.53%。这与2023年结果相比，化脓性链球菌的检出率明显上升。
01肺炎链球菌
肺炎链球菌（S. pneumoniae）为α-溶血菌，形态多变，胆汁可溶，对奥普托欣（Optochin）敏感，触媒阴性但产过氧化氢；常定殖在人的鼻咽部，高达27%-65%的儿童和<10%的成人是肺炎链球菌的携带者。一般情况下并不致病，具体取决于人群特征和定殖环境的变化。定植于鼻咽部的肺炎链球菌如不能被免疫系统清除，可能到达其他组织器官或下呼吸道，从而出现侵袭性感染，包括肺炎、菌血症和脑膜炎等。在对85种病原体的全球负担研究中，肺炎链球菌的伤残调整生命年（DALYs）排第二位[4]，而在2019-2021年间，全球引起下呼吸道感染（LRI）的病原体中，病例数和死亡人数排名首位的病原体均为肺炎链球菌[5]。
不同类型的肺炎链球菌对多种抗生素的敏感性存在差异。通常对青霉素G表现出较高的敏感性，但在脑膜炎情况下敏感性较低。头孢类抗生素如头孢曲松，头孢吡肟等在非脑膜炎情况下显示出更高的敏感性，但在脑膜炎时有所下降。根据2024年CARSS技术方案，分离自脑脊液的样本必测药物包括青霉素，万古霉素，头孢曲松（或头孢噻肟），美罗培南；分离自脑脊液以外的肺炎链球菌必测药物包括青霉素（或苯唑西林纸片），红霉素，克林霉素，左氧氟沙星（或莫西沙星），四环素（或多西环素），甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。在进行药敏检测时，青霉素，阿莫西林/克拉维酸，头孢呋辛，头孢曲松，头孢噻肟，美罗培南等需检测最低抑菌浓度（MIC）。商品化药敏仪器/板条通常有限制性，需注意补充未能涵盖的技术方案要求必测药物，并在药物浓度范围不覆盖判断折点时进行补充实验。根据优改计划，MICroSTREP plus 2能够覆盖临床治疗链球菌属（包括肺炎链球菌、β-溶血链球菌、草绿色链球菌等）常见药物的定量MIC结果，结果为实测值。覆盖CARSS耐药监测技术方案要求必须监测的所有药物，且无折点不覆盖药物。
02化脓性链球菌
化脓性链球菌（S. pyogenes）是临床上最重要的链球菌，属A群、β溶血链球菌，触媒试验阴性，对杆菌肽敏感；化脓性链球菌可释放多种致病因子，包括溶血素O/S、纤维蛋白原结合蛋白、链激酶、超抗原及外毒素B等，可引发多种感染，如咽炎、猩红热、脑膜炎、腹膜炎、风湿性心脏病等。据估计，A群溶血链球菌每年导致约50万人死亡，其中风湿性心脏病和各类侵袭性感染是大多数死亡的原因。
03无乳链球菌
无乳链球菌（S. agalactiae）属B群，β溶血链球菌，触媒试验阴性，精氨酸双水解酶，CAMP试验为阳性。B群链球菌通常定殖于下呼吸道，泌尿生殖道及消化道，为条件致病菌，可引起产妇及新生儿的严重感染，如羊膜腔感染，早产，新生儿败血症，新生儿脑膜炎等。
A群（化脓链球菌）和B群（无乳链球菌）β溶血链球菌的治疗首选青霉素，其对青霉素和其他β-内酰胺类抗菌药物一般都是敏感的。从青霉素过敏者分离的链球菌应做红霉素、克林霉素敏感性试验及克林霉素诱导耐药检测（D试验）。最近发现的临床A群链球菌分离株对青霉素的敏感性降低，对大环内酯类抗生素耐药率升高，并对氟喹诺酮类抗生素表现出新的耐药性。美国疾病控制与预防中心（CDC）的监测数据显示，在2011-2019年间，对红霉素和克林霉素耐药的侵袭性A群溶血性链球菌分离株的比例分别从11.9%上升到24.7%，从8.9%上升到23.8%。根据CHINET 2024年上半年细菌耐药监测结果，A群溶血性链球菌对红霉素和克林霉素耐药率高达97.8%和96.9%，而B群溶血性链球菌对上述两者药物耐药率相对更低，分别为76.9%和64.3%。
随着分子生物学、基因组学、蛋白质组学、纳米技术和生物信息学等的发展，微生物鉴定和药敏检测领域迎来诸多突破。它与传统方法相比，这些方法能够提供更高的灵敏度，特异性和快速性，在抗生素管理和AMR控制方面展现出巨大的前景。其中目前得以应用的包括基于分子的技术如聚合酶链式反应（PCR），通过使用引物（短DNA片段）靶向和扩增基因组的特定片段，然后重复DNA合成周期来扩增该片段。通过PCR技术能够确认耐药细菌的耐药基因片段，从而确认其耐药基因型。基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）是基于不同细菌的特征性蛋白指纹图谱对病原菌进行鉴定，同样能对与耐药机制相关的蛋白进行检测，以实现对细菌的耐药性确认。在应对链球菌感染的AMR威胁中，上述技术能够实现针对性的抗菌性治疗、前瞻性检测和感染控制措施，是保障抗菌药物疗效的关键。
综上所述，抗微生物药物耐药性（AMR）仍是关键的全球健康威胁，造成极大的医疗负担，其中链球菌相关感染更当引起重视。相关疫苗的开发和使用能够大大减少链球菌感染相关的疾病负担，同时，对链球菌流行性的监测和精准的抗感染治疗至关重要。近年来，链球菌对第三代，第四代头孢菌素的耐药性增强并出现多重耐药的趋势，准确的药敏结果是精准抗感染治疗必不可少的依据。
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参考文献
1.GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990-2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet, 2024(404): 1199-226.
2. GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global mortality associated with 33 bacterial pathogens in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet, 2022; 400: 2221–48.
3. WHO. Bacterial priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. Geneva: World Health Organization, 2024.
4. IHME Pathogen Core Group. Global burden associated with 85 pathogens in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Infect Dis, 2024(24): 868-95.
5. GBD 2021 Upper Respiratory Infections and Otitis Media Collaborators. Global, regional, and national burden of upper respiratory infections and otitis media, 1990–2021: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Infect Dis, 2025(25): 36-51.
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