ISO 15197：2013糖尿病管理中自测用血糖监测系统的要求

作者：卫生部北京医院，卫生部临床检验中心——肖亚玲 王治国

糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的血糖含量异常增高的疾病，会导致急性或慢性的并发症。血糖监测系统是为糖尿病患者设计的体外诊断医学仪器，可以监测并控制血液中葡萄糖的含量。ISO 15197:2003对自测用血糖监测系统的通用技术条件进行了说明，对制造商提供的信息进行了详细的规定，包括自测用血糖监测系统的标签和使用说明。ISO 15197:2013是其最新版本，在其原来版本的基础上进行了适当改变，增加了许多内容，本文将就其更改的内容进行详细介绍。

1风险管理

风险管理是系统地应用管理政策、程序和实践来完成风险的分析、评价、控制和检测的任务，可以实现对设备特定的质量控制计划，使系统固有的指令控制、外部质量控制及其他质量控制程序达到最佳的平衡。其主要过程包括风险评估、评价和控制。风险评估是指评估各个潜在失效模型的概率及严重度得到风险的大小。制造商在设计开发血糖监测系统时可以从以下情况来评估风险：

a) 除被测变量外，由内源的和外源的血液成分引起的干扰

b) 细胞压积对测定值的影响

c) 血糖仪调整不佳

d) 试剂过期

e) 试剂条插入不正确

f) 样品量不足

g) 结果超出了测量区间

h) 对于有视力障碍的用户显示的字体和大小不合适

i) 由于显示结果缺失，导致测量值的错读

j) 储存数据时移除电池造成的影响

k) 测量时移动设备或触摸按钮造成的影响

风险评价是指将风险估计值与可接受风险标准进行比较，评估风险的可接受性。如果风险评价结果是不可接受的，则必须对相应的部分采取控制措施，使剩余风险降低至可接受水平。制定血糖监测系统可接受标准时可以考虑以下因素：

a) 血糖监测系统的预期用途

b) 已建立的性能标准

c) 预期的用户人群，例如用户的技能和局限性

d) 系统检测故障的能力

e) 未检出故障的影响

f) 血糖监测最先进的技术

g) 血液中带有的病原体的污染

2安全和可靠性检测

2.1设备储存的温度限制

高温测试：显示在高温中储存后设备的可接受性能。先对设备进行性能测试，然后将血糖仪放置在可以监测内部温度的环境中，升高温度至50℃±2℃，并放置8小时，再降低温度至23℃±2℃，重复性能测试。

低温测试：显示在低温中储存后设备的可接受性能。首先进行性能测试，然后将血糖仪放置在可以监测内部温度的环境内，降低温度至-20℃±2℃，并放置8小时，再升高温度至23℃±2℃，重复性能测试。

注意，对于试剂不能从设备中移除的系统，高温暴露和低温暴露条件不能超过制造商规定的使用条件。

2.2设备储存的湿度限制

显示在高湿度中储存后设备的可接受性能。首先进行性能测试，然后将血糖仪放置在湿度为93%±3%，温度为32℃±2℃的环境中48小时，之后将其放置在温度为23℃±2℃，相对湿度<60%的环境中恢复15分钟，然后重复性能测试。

3分析性能评估

3.1一般要求

分析性能的评估应作为制造商设计和开发过程中的一部分。性能验证研究应按照书面的方案执行。方案中应详细说明可接受标准、统计学设计，包括样品的数量和类型以及血糖仪、试剂单元和重复测量的数量、试验条件和其他相关的细节，并包括离群值处理的数据分析程序。

血糖监测系统中所有元件，包括血糖仪、试剂和附件应代表日常的工作单位，任何的不同都应说明并调整好。如果需要进行调整，血糖监测系统应根据制造商的说明书进行调整。制造商制定的设置和控制程序应该在每次评估前执行。样品应满足使用说明书中的要求且适用于被评估的性能特征。

在性能评估过程中得出的测量值只有在以下情况下才可以剔除：

a) 血糖监测系统用户发现有误差或故障

b) 血糖仪的QC结果超出了规定或未得到QC结果

c) 用参考测量程序检测的QC结果超出了可接受限或未得到QC结果

d) 全血样品的影响因素效果超过了制造商的说明书，例如细胞压积

e) 第一个和最后一个参考值的变化提示样品中的葡萄糖不稳定。

例：当葡萄糖浓度≥5.55mmol/l（≥100mg/dl）或<5.55mmol/l（<100 mg/dl）时，参考值的差异>4%或>0.22mmol/l（>4mg/dl）

f)保证样品满足入选标准的信息丢失（例如：无细胞压积值）

数据分析需要以方案中的统计方法为基础。一旦剔除了数据，每次剔除的原因应记录在研究报告中。研究报告中应包括以下内容：

a) 研究设计的总结以及评估方案的参考文献

b) 对所用样品的详细叙述，包括任何改变样品的程序的细节以及改变的样品的鉴定

c) 参考测量程序的详细描述，包括相关的分析性能特征、校准溯源性以及不精密度和偏倚的确认和验证

d) 评估的结果和结论，包括计算的置信区间下的统计参数

e) 数据分析程序的总结以及统计方法的参考文献

f) 离群值识别和剔除的总结，包括识别的方法以及调查的结果

g) 结果的图形展示

3.2中间测量精密度

中间测量精密度评估由一名操作者用相同的仪器和试剂批测量多天。研究设计需包括多个用户和试剂批。每天每个样品最少要进行一次评估，至少使用10台仪器、3批试剂和3种葡萄糖浓度，分别代表高血糖、正常血糖和低血糖，至少检测10天。

中间测量精密度的评估应使用质控材料。最理想的样品为制造商提供的质控材料。也可使用血糖监测系统批准使用的其他质控材料。样品需按照质控材料使用说明书进行操作。评估过程中的样品稳定性需经过确认。样品的浓度应为表1中列出的浓度范围。

评估过程需按照下面步骤进行：

a) 给每个血糖仪指定一个试剂瓶或试剂袋

b) 从试剂批或试剂袋中取出一个试剂单元检测样品，然后记录结果

c) 每个样品重复b)步骤

d) 其余九个血糖仪和试剂瓶或试剂袋在十天时间内每天重复b)和c)步骤。

计算每个血糖浓度和试剂批的平均值、标准差和CV。使用所有三个试剂批的测量结果计算每个血糖浓度的总均值、合并标准差（95%置信区间）以及合并变异系数。方差分析是计算中间精密度和方差成分的首选方法。除了3.1中的要求外，报告中还应包括每个样品葡萄糖测量值的平均值、中间测量标准差（95%置信区间）和当葡萄糖浓度≥5.55mmol/l(≥100mg/dl)时的变异系数（CV）以及葡萄糖浓度<5.55mmol/l(<100mg/dl)时的标准差（95%置信区间）。

3.3系统准确度

系统准确度评估应使用新鲜全血样品，将血糖监测系统的测量值与参考血糖值进行比较。评估过程应在实际的使用条件下进行，最好使用糖尿病门诊病人或住院病人的标本。环境温度维持在23℃±5℃。符合ISO 17511中溯源性要求的参考测量程序应用来给葡萄糖的参考值赋值。葡萄糖的参考值应至少是两次测量的平均值。血糖监测系统需要满足可接受系统准确度的最低标准：95%的葡萄糖测量值要么在参考测量程序的测量平均值±0.83mmol/l（±15mg/dl）内（葡萄糖浓度为<5.55mmol/l（<100mg/dl）），要么在±15%内（当葡萄糖浓度≥5.55mmol/l（≥100mg/dl））。

3个试剂批都应使用100个样品进行双次测定。葡萄糖浓度应覆盖所有的测量范围。评估系统准确度的最小设计数量为600个葡萄糖测量值（每个批次200个结果，一共3个批次）。对于含有皮肤针刺测量步骤的血糖监测设备，需要设计其他的统计确认方法。如果使用的血糖仪多于两个，每个血糖仪检测的样品数量要相等。

如果一个血糖仪需检测多个样品，则每次使用之后需对血糖仪进行有效的清洁和消毒，防止血液传播病原体的传播。评估过程按下列顺序进行：

a) 给试剂袋或试剂瓶编码

b) 通过皮肤针刺获取一份新鲜毛细血管血液样品（例如手指血）

c) 在血糖监测系统第一次测量样品之前先用参考测量程序测量一份该样品

d) 如果参考测量程序要求的测量样品为血浆，应先将全血样品离心，获得血浆

e) 从试剂瓶或试剂袋中拿出两个试剂单元然后使用两个不同的血糖仪检测样品的葡萄糖浓度，记录结果

f) 每十个样品换一瓶试剂或一袋试剂，保证每个试剂瓶或试剂袋都用到

g) 其他两个试剂批重复步骤e)

h) 血糖监测系统最后一次检测该样品结束之后再用参考测量程序检测一份该样品。

i) 评估第一次和最后一次参考值，验证样品稳定性。如果这些结果提示葡萄糖浓度出现了不可接受的变化，则需舍弃该样品的所有结果。然后用同一个葡萄糖浓度范围内的其他样品代替该样品

j) 对下一个样品重复步骤b)至g)

记录整套数据，并记录计算使用的数据。确定可接受系统准确度时可以不剔除离群值，但是进行参数统计时需剔除，防止影响总体趋势和离散的估计。除了3.1中的要求外，研究报告中还需要包括分析样品的总数、测量血糖值区间和数据的散点图。散点图是将参考值的平均值作为自变量，血糖监测系统的测量值与参考值平均值的差作为因变量。离群值应用不同的符号标出。图1为某一血糖监测系统评估的散点图，虚线代表系统准确度性能标准。

系统准确度的可接受性应由所有满足入选条件的样品决定，无论其血糖浓度是多少。决定时应考虑每个试剂批的所有测量结果，包括离群值，除非满足3.1中剔除标准的数据。

对于每一个批次，分别计算当葡萄糖浓度<5.55mmol/l（<100mg/dl）和≥5.55mmol/l（≥100mg/dl)）时可接受的结果数量，根据测量值的总数计算可接受结果的百分数。例如对于某批次，测量值的总数为200，葡萄糖浓度<5.55mmol/l（<100mg/dl）时，有47个测量值在参考值±0.83mmol/l的范围内；葡萄糖浓度≥5.55mmol/l（≥100mg/dl）时，有146个测量值在参考值±15%的范围内。可接受的结果总数为47+146=193，所以有96.5%（193/200）的结果满足系统准确度标准。

系统准确度结果应在使用说明书中列出，按葡萄糖浓度的不同区间分别表示：

——对于葡萄糖浓度<5.55mmol/l（<100mg/dl），结果应该用下列区间内的百分数表示：±0.28mmol/l（±5mg/dl），±0.56mmol/l（±10mg/dl），和±0.83 mmol/l （±15mg/dl）。

——对于葡萄糖浓度≥5.55mmol/l（≥100mg/dl），结果应该用下列区间内的百分数表示：±5%，±10%和±15%。

3.4影响因素

影响因素例如细胞压积和血液中的干扰物质，应该在风险管理过程中进行评估和处理。其影响效果若超过了可接受标准，应在使用说明书中说明。评估影响因素时应使用三个试剂批。可以使用多台血糖仪，但评估时应防止混合观测值时血糖仪间的变异。

影响因素的评估应使用全血样品，首选为静脉血，可由多个捐献者提供。样品应放置在温度为23℃±5℃的条件下平衡，在评估过程中保持温度在起始温度的±3℃的范围内。所有的检测过程都应在样品采集后的36小时内完成。超过该时间将导致样品物理或化学变化，从而影响葡萄糖的测定结果。新鲜全血样品随着时间增加，将引起基质的变化，物理的处理方法将影响细胞膜的完整性。这种改变将影响血糖监测显示系统的反应性。

3.4.1细胞压积评估

对于细胞压积效果的评估，样品的葡萄糖浓度需在表1的浓度区间内，每个葡萄糖浓度使用至少5个不同的细胞压积。通过将血浆和血细胞分离，混合所得血浆，然后在浓缩的细胞中加入不同体积的血浆，制作一系列的包括最高和最低可接受细胞压积的样品。再用具有合适的精密度和正确度的参考测量程序为每个样品的细胞压积赋值。经过一定时间且加上物理处理会改变全血样品的完整性（例如移液将导致细胞破裂并引起溶血）。最高和最低的细胞压积应包括血糖监测系统标签上说明的可接受细胞压积值的范围。中间水平的样品应调整至42%±2%。

研究方案中应建立细胞压积的可接受标准，如果满足下面性能要求的任意一个，则应在使用说明书中说明细胞压积的影响：

——对于葡萄糖浓度<5.55mmol/l（<100mg/dl），每个细胞压积水平下的测量平均值和中间水平细胞压积的测量平均值之间的差异超过了0.55mmol/l（10mg/dl）。

——对于葡萄糖浓度≥ 5.55 mmol/l（≥100mg/dl），每个细胞压积水平下的测量平均值和中间水平细胞压积的测量平均值之间的差异超过了10%。

进行细胞压积评估之前，每个样品都应该充分地轻柔倒置混匀。用参考测量程序重复测量葡萄糖浓度，再分别用三个试剂批中的试剂条对样品进行至少十次血糖仪测量。血糖仪测量完成之后，用葡萄糖参考测量程序进行重复测量，比较前后两次参考葡萄糖值，验证在评估过程中葡萄糖浓度是否改变。如果结果超过了稳定性标准，则该样品的所有结果都不能使用，应使用另一个样品重复进行所有的检测。对于每个浓度和细胞压积，每个试剂批的数据都应该分别进行以下分析：

a) 计算每个样品和试剂批测量值的平均值和标准差

b) 对于用血糖监测系统得出的测量值和参考值，计算每个样品和试剂批的葡萄糖偏倚和百分偏倚

c) 为了确定细胞压积对葡萄糖监测系统检测值的影响，应计算每个样品的平均葡萄糖偏倚和中间水平样品的平均偏倚之差。每个样品还应使用步骤b)中的百分偏倚进行相同的计算

d) 如果结果满足可接受标准，而且3个批次的结果在统计学上无差异，则可以取所有结果的平均值作为说明书中的结果。

除了3.1中的要求以外，研究报告中还应该包括研究的结果和结论，包括每个样品的细胞压积和每个样品的葡萄糖参考值。

3.4.2干扰测试

干扰测试至少使用两个葡萄糖浓度，第一个浓度范围为2.8mmol/l ~ 5.5 mmol/l（50mg/dl ~100mg/dl），另一个为13.9mmol/l~19.4mmol/l（250mg/dl~350mg/dl）。将每份样品分成两份，一份为检测样品，一份为质控样品。设计对照试验，将添加了干扰物质的样品结果与不含干扰物质的质控样品的结果进行比较。具有合适的精密度和正确度的参考测量程序应该用来为葡萄糖的参考值赋值。

研究方案中应建立干扰影响的可接受标准。如果干扰影响满足了下列性能标准中的任意一个，在说明书中应介绍干扰的影响。

——对于葡萄糖<5.55mmol/l（<100mg/dl)），检测样品和质控样品之间的平均差值超过0.55mmol/l（10mg/dl）

——对于葡萄糖≥5.55mmol/l（≥100mg/dl），检测样品和质控样品之间的平均差值超过10%。

进行干扰测试的步骤与上文细胞压积评估的步骤相同。如果干扰效果超过了可接受的标准，则对剂量反应进行评估，确定干扰的程度，得出检测物质浓度的函数。

对于每一个可能存在干扰的物质，每个试剂批的数据分析都应该单独进行。每个样品都应计算测量值的平均值和标准差，并计算检测样品值的平均值和质控样品值的平均值之差。如果结果满足可接受标准，而且3个批次的结果在统计学上无差异，则可以取所有结果的平均值作为说明书中的结果。如果进行了剂量反应评估，应确定超出性能标准的干扰物质的浓度（例如使用线性回归分析），且在使用说明书中说明。除了3.1中的要求，报告中还应该包括评估的可能存在干扰的物质的列表，测试浓度以及选择的基本原理，以及研究的结果和结论，包括干扰测试浓度和每个样品的葡萄糖参考值。如果进行了剂量反应评估，用图形对结果进行解释，X轴为检测物质的浓度，Y轴为测试结果和质控结果之差，用虚线代表最大允许干扰限。

4用户性能评估

4.1一般要求

用户性能评估应在新血糖监测系统投入市场之前进行。用户性能评估是指预期的用户在只有系统提供的说明和培训材料的情况下，操作血糖监测系统得到准确的测量值的能力的评估。非专业人员检测毛细血管血糖值的准确度应该与参考测量程序的检测值相比较。自测用血糖监测系统的评估环境应保证没有外界干扰。选择该评估环境的原理应在研究报告中说明。该研究过程应由一名或更多经过培训的医护人员监督。评估过程应在多个位置进行，且使用一个批号的试剂。评估计划在方案中应详细说明，且附加在研究报告中。

4.2可接受标准和结果评估

研究中血糖测定值的可接受性应与参考血糖值进行比较评估。当葡萄糖浓度<5.55mmol/l（<100mg/dl)）时，95%的葡萄糖测定值应落在制造商测定值±0.83mmol/l（±15mg/dl）的范围内；当葡萄糖浓度≥5.55mmol/l（≥100mg/dl）时，95%在±15%范围内。血糖监测系统可接受性的确定应使用所有的检测结果，包括在统计学上为离群值的结果。

4.3受试者的选择和准备

本研究至少要招募100个非专业人员参加。受试者为不同年龄、性别和受教育程序的糖尿病患者。所有参加研究的志愿者应符合入选和排除标准、制造商规定的用户要求以及合理的管理要求。入选和排除标准应与产品标签上的限制条件保持一致。在参加者自我监测之前，每个参加者都将收到由血糖监测系统提供的产品使用说明书和培训材料。参加者应检查材料，然后用研究方案中介绍的方法使用该设备。除了设备自带的材料外，其他说明、训练、反馈、帮助或补充的说明材料都不能提供。检查完材料之后，受试者可以练习使用该血糖监测系统，但是应该限制练习次数，且在研究方案中应事先规定好。

4.4研究方案的执行

每个受试者应用血糖监测系统进行皮肤针刺采集血液，然后检测血糖值。如果受试者报告在自测过程中出现了操作错误，例如错误地将血液与试剂结合或得到了一个非定量的结果，受试者应重新进行测量，研究人员应在研究报告中记录该错误。确定血糖监测系统的可接受性时应排除错误操作的结果。每个受试者错误操作排除结果的最大数量为3次。研究报告中应记录错误操作的数量和类型。

4.5血糖参考值

用户测试后的五分钟时间内，监督的医护人员应收集一份毛细血管样品，测量参考血糖值，评估细胞压积，确定研究方案中介绍的其他排除标准。参考样品可以由参加者皮肤针刺获得，也可以是监督的医护人员进行二次皮肤针刺获得。选择前者比较好，如果必须选择后者，在研究报告中应记录说明。参考样品由血糖参考测量程序进行检测。

4.6数据分析和结果报告

如果该研究在多个地点进行，数据的分析应在研究地点进行。研究报告中应记录不同地点的结果之间的差异。如果在执行程序过程中出现错误，该数据将被排除。确定可接受系统准确度时不能排除离群的数据，但是在计算参数统计时需排除，避免其影响整体趋势和离散程序的估计。一旦排除数据，研究报告中就应记录排除的原因。离群的数据在图示中应用不同的符号表示。研究报告中应记录研究的观测值和结果，此外，还应该包括以下内容：

a) 分析样品的总数量

b) 葡萄糖浓度的区间

c) 每个参加者的葡萄糖仪器测量值、葡萄糖参考值以及细胞压积值

d) 置信区间内统计分析的总结

e) 任何从统计分析中排除的离群值的总结，包括鉴定的方法和调查的结果

f) 数据的散点图

g) 葡萄糖参考测量程序的详细描述，包括其校准（包括计量溯源性）以及不精密度和偏倚的确认和验证

h)统计分析程序的参考

4.7使用说明书评估

应对使用说明书和血糖仪上显示信息的清晰度和有效性进行评估。该评估由参加用户性能评估的受试者进行。其他非专业人员也可以参加该评估。评估方法是通过问卷调查的形式评价用户是否知道如何正确使用设备。一份典型的问卷调查应包括一系列的陈述句，参加者用数字1到5来表示同意该句子的程度（1=非常不同意；3=中立；5=非常同意）。参加者也可以借此机会自由表达其对该血糖监测系统和使用说明书的看法。为了避免对研究结果的影响，该问卷调查应在受试者完成自测之后。研究参加者的看法以及问卷调查的结果，包括提高使用说明书清晰度和有效性的推荐措施，应该记录在研究报告中或记录在一个单独的报告中。