真实世界研究：CYP2C19基因检测可指导PCI患者抗血小板药物阶梯治疗切换

2023年中国大陆地区冠心病介入治疗的注册总病例数为1,636,055例。其中PCI病例数的增长率达到了历年最高的26.44%。

2024年美国心脏协会（AHA）发布关于口服抗血小板药物P2Y12抑制剂治疗时CYP2C19基因检测的科学声明，指出可通过CYP2C19基因检测来识别携带功能缺失CYP2C19等位基因的患者，这些患者可采用不依赖于CYP2C19激活的替格瑞洛或普拉格雷进行替代治疗，未携带功能缺失等位基因的患者仍可以用氯吡格雷治疗。

图片出自：文献Circulation. 2024;150(6):e129-e150

临床上PCI术后1年内，需要使用阿司匹林和P2Y12抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）进行双重抗血小板治疗。氯吡格雷是一种需要CYP2C19酶生物激活的前药；CYP2C19无功能性等位基因位点(*2和*3)显著抑制氯吡格雷活性代谢物的形成、血小板抑制和临床疗效。而与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛在急性冠脉综合征(ACS)患者中表现出更有效和一致的抗血小板作用，且疗效优于氯吡格雷。CYP2C19基因型不影响临床对普拉格雷或替格瑞洛的反应。但与氯吡格雷相比，这些替代疗法有更高的出血风险、停药率和成本。

尽管氯吡格雷仍然是最广泛使用的P2Y12抑制剂，也是疾病稳定情况下唯一适用于PCI的药物，但是目前临床指南推荐接受PCI的ACS患者优先使用普拉格雷或替格瑞洛。在PCI术后早期，当缺血性事件的风险最高时，使用普拉格雷或替格瑞洛，随后降阶至氯吡格雷维持治疗，以降低出血风险和降低药物费用，这种治疗模式在实践中变得更加普遍。在临床实践中，受临床和社会经济因素的驱动，P2Y12抑制剂之间的切换很普遍。

一项基于真实世界数据发表在的Genetics in Medicine的回顾性研究，提出基于CYP2C19基因型指导抗血小板治疗切换的新模式。这项单中心观察队列研究纳入了1493名年龄≥18岁的患者，这些患者于2012年7月1日至2014年12月31日在北卡罗来纳大学教堂山分校医疗中心接受冠状动脉支架置入术，并接受P2Y12抑制剂治疗。1063例PCI患者中进行了CYP2C19基因分型检测，平均在PCI后1天获得结果。其中928例PCI患者接受了CYP2C19基因检测和1年的临床随访，并对CYP2C19基因指导抗血小板药物升阶、降阶治疗的真实情况进行了研究汇总。

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P2Y12抑制剂治疗切换变化

初始给药方案由介入科医生根据临床和CYP2C19基因型综合考虑，612例患者服用氯吡格雷，316例患者服用普拉格雷/替格瑞洛；维持给药方案及P2Y12抑制剂之间的切换时间由医生决定。手术期间用药根据CYP2C19基因检测结果进行了选择，维持给药方案中，发生了P2Y12抑制剂治疗切换，结果如下：

● 初始给药方案氯吡格雷组：中间/慢代谢者初始治疗177例（28.9%），其中约一半人群进行升阶治疗切换（90例，14.7%）。

● 初始给药方案普拉格雷/替格瑞洛组：超快/快/正常代谢者初始治疗200例（63.3%），其中约1/3的人群进行降阶治疗切换（69例，21.8%）。

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临床结局

本研究主要临床结局是主要心脑血管不良事件(MACCE)或临床显著出血事件的组合，其中MACCE被定义为死亡、心肌梗死(MI)、支架血栓形成、不稳定心绞痛住院、缺血性中风或TIA的综合症状。在9.2个月的中位随访期间，124例(13.4%)发生MACCE, 41例(4.4%)发生临床显著出血事件。其中：

● 初始给药方案氯吡格雷组：与中间/慢代谢者进行升阶治疗切换患者相比，使用氯吡格雷维持治疗的患者发生MACCE或出血事件的风险显着增加(HR 2.89, p = 0.003)。

● 初始给药方案普拉格雷/替格瑞洛组：与超快/快/正常代谢者降阶治疗切换患者相比，使用普拉格雷/替格瑞洛维持治疗的患者发生MACCE或出血事件的风险无差异(HR 1.13, p = 0.751)。

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P2Y12抑制剂治疗切换时间

升级和降级的时间各不相同，但PCI术后降阶至氯吡格雷的时间明显晚于升阶至普拉格雷/替格瑞的时间。CYP2C19超快/快/正常代谢者降阶治疗时间要显著迟于中间/慢代谢者升阶治疗时间。PCI术后7天内发生升阶、降阶治疗的比例分别是(64.3% vs. 38.1%, p<0.001)，在术后30 内依然是升阶比例显著高于降阶比例(85.2% vs. 58.3%, p<0.001)。

本研究在真实世界中展示了CYP2C19基因检测指导术后初始治疗和维持治疗，对P2Y12抑制剂之间转换频率、转换时间及临床结局进行了汇总。在围手术期，介入科医生根据CYP2C19基因型和临床因素制定初始用药方案，术后维持治疗阶段由主治医生考虑升阶、降阶治疗方案。基于CYP2C19基因型指导的升阶治疗可降低中间/慢代谢者使用氯吡格雷引起的心血管不良事件风险，并且升阶治疗方案调整要早于降阶治疗方案。

      安图生物目前已获批人CYP2C19基因检测试剂盒，同时基于自主研发的安图生物全自动核酸提纯及荧光PCR分析系统检测平台AutoMolec3000、AutoMolec1600为临床提供全自动化、灵活便捷的个体化用药解决方案，可快速对人CYP2C19基因多态性进行精准分型。支持PCI术后患者抗血小板药物P2Y12抑制剂的个体化用药指导，同时助力P2Y12抑制剂治疗切换，为心脑血管患者提供个体化精准用药检测服务。

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参考文献

1．Pereira NL, Cresci S, Angiolillo DJ, et al. CYP2C19 Genetic Testing for Oral P2Y12 Inhibitor Therapy: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(6):e129-e150.

2．Martin J, Williams AK, Klein MD, et al. Frequency and clinical outcomes of CYP2C19 genotype-guided escalation and de-escalation of antiplatelet therapy in a real-world clinical setting. Genet Med. 2020;22(1):160-169. 

内容来源 | 安图生物供稿