“双面蛋白”ATF2致癌的幕后“黑手”
激活转录因子ATF2是一种“双面蛋白”，其在黑色素瘤中具有癌基因样作用，而在非恶性皮肤肿瘤中具有抑癌基因样作用。
2月3日，《细胞》（Cell）在线发表的美国桑福德-伯纳姆（Sanford-Burnham）医学研究所罗纳伊（Ronai）等的研究显示，ATF2抑癌活性的发挥取决于其锚定于线粒体的能力，而蛋白激酶C（PKCε）能控制ATF2的定位及细胞内活性。 在正常细胞内，PKCε调控ATF2使其定位于细胞核，有助于修复损伤DNA。在基因毒性压力下，PKCε对ATF2作用减弱，ATF2核输出并定位于线粒体，干扰HK1-VDAC1复合物形成，增加线粒体膜通透性，促进细胞凋亡。而在黑色素瘤细胞系中，PKCε水平显著增高，其对ATF2的磷酸化导致ATF2滞留在细胞核中，无法启动细胞凋亡程序（右图）。在黑色素瘤标本中，高水平的PKCε与预后不良相关。（奎妮） [9120103] ■ 点评 北京大学肿瘤医院郭军：该研究解答了ATF2双向作用的分子机制谜题。研究从ATF2亚细胞定位的新颖角度揭示了其在细胞核和线粒体定位的不同导致的细胞生物学功能差异，提出激酶PKCε对ATF2的磷酸化使ATF2细胞核定位，从而促进肿瘤发展；而干扰PKCε的表达或突变ATF2第52位苏氨酸则使ATF2定位于线粒体，促进细胞凋亡。 因此，特异性的PKCε抑制剂或阻断ATF2细胞核定位的药物可能应用于黑色素瘤的治疗，和化疗药物联合应用将有效促进肿瘤细胞凋亡，为未来黑色素瘤治疗提供了新的靶标和策略。而肿瘤相关基因亚细胞定位的改变影响其功能的新颖机制将为目前黑色素瘤靶向治疗的药效学机制及继发性耐药的机制研究提供新思路。
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