急性肾损伤(AKI)

      急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是临床常见的一种疾病，它是由各种病因使肾脏的排泄功能在短期内迅速减低，尿量减少，血尿素氮及血肌酐水平迅速升高，并出现水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。尽管急性肾损伤已受到临床广泛的重视，但在很长一段时间内，尚缺乏统一的诊断标准，不同国家和地区对于急性肾损伤的诊断标准多达数十个。
诊断标准的非统一性，导致了急性肾损伤的流行病学研究结果不具有可比性。另一方面，多数急性肾损伤诊断标准已经涉及到临床过程较晚期的特点，确诊时往往需要肾脏替代治疗，有的甚至以需要肾脏替代治疗作为诊断标准，不利于急性肾损伤的早期防治。
      由于以上原因，全球的重症医学专家和肾脏专家先后成立了一些相应的学术团体，致力于急性肾损伤的诊断标准的统一和早期防治。
      虽然AKI的诊断标准不断完善，但是基于血肌酐和尿量的分期标准并不能很好反映AKI病程进展，还有待寻找能有效改善临床预后的AKI早期预测和预后评估的生物学指标。此外，AKI常见于临床各科室，因此多学科紧密协作对AKI的诊断和治疗尤为重要，但目前尚未形成有效的多学科联合介入模式。
      本文将从AKI的定义，成因，诊断，预后及AKI早期标志物作一综合性介绍，希望能让读者对AKI有完整的认识。

一、 定义
1.1 从寡尿（Ischuria Renalis）到AKI
      急性肾损伤(acute kidney injury)是最近五年才出现的新兴名称，它的中心概念是急性肾功能丧失。这种想法在两百多年前就已出现，只是随着医学的进步与肾脏功能的了解，在不同时期有不同的名称。最早在西元1802年，William Herberden观察到肾脏功能损伤会造成寡尿现象，称作‘ischuria renalis’。到了西元1909年，Dr. Bright分析急性肾功能丧失的可能原因包括感染、外伤、药物等，当时称作‘acute Bright’s disease。到了两次世界大战，学者观察到许多因外伤引起的急性肾损伤，称作‘war nephritis’。一直到1951年，我们传统常用的名词，急性肾衰竭(acute renal failure)才正式出现，是由Homer W Smith所提出，他对急性肾损伤有较完整的生理、病理及临床的观察。
      急性肾衰竭(acute renal failure)一一词已经沿用五十多年，多指较严重的肾功能衰竭，甚至到需要透析的程度，在文献中使用过超过35个不同的急性肾衰竭的定义。2004年前没有ARF的统一定义。图1总结了AKI的历史里程碑。

1.2 AKI的定义
      2005年，急性肾损伤网络专家组（Acute kidney injury network，AKIN ）制定的新AKI共识，以“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了 “急性肾衰竭（Acute renal failure，ARF）”。Renal来源于拉丁文，与来源于中古英语的kidney相比艰深晦涩，因此后者更易被人接受；injury与failure相比，更好反应疾病的病理生理学本质，而且，有些损伤并不一定达到肾衰竭的地步。由ARF变为AKI，其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才承认它的存在，而要在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。与临床需要解决的问题相比，这种语言学上的细节似乎是微不足道的。但是，Farley SJ指出，精确的命名是准确定义的第一步。

      AKIN将AKI定义为：肾脏功能或结构方面异常(包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常)，时限≤3个月。AKIN诊断标准为：肾功能在48 h内突然减退，表现为血肌酐升高，绝对值≥26.4 μmol/L；或血肌酐较基础值升高>50%；或尿量减少[尿量＜0.5 ml/（kg?h），时间超过6 h。
二、急性肾损伤的病因与分类
      急性肾损伤并非一种疾病，而是可以由各种病因引起的急性肾脏损伤性病变。引起AKI常见的危险因素主要包括低血容量、全身性感染、肾毒性药物、外科大手术、肾移植及其他脏器功能不全，如心衰、肝衰、胰腺炎、ARDS等。
      根据AKI 病理生理及处理方法不同将其分为肾前性、肾性和肾后性3类。下面根据AKI的分类探讨其相应的病因。
2.1 肾前性AKI
      肾前性AKI是由于肾脏低灌注引起的肾脏功能性的反应而非器质性的肾损害，其机制是肾脏血流量的急剧减少造成肾小球滤过率的急剧下降从而导致AKI。常见病因有以下方面：①循环血量减少：如大出血、皮肤损失、胃肠丢失、肾脏丢失等。②有效循环血量减少：如心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等。③肾内血管收缩：如高钙血症、肝肾综合征等。目前认为肾前性AKI是增加肾性AKI发生的危险因素甚至是肾性AKI的前期，持续的肾脏低灌流可引起肾脏不可逆的损伤。
2.2 肾后性AKI
      主要是各种原因所致的肾后性的完全性梗阻。其主要的病因包括以下两个方面：①泌尿系统内源性因素。如腔内阻塞，包括泌尿系结石、肾乳头坏死、血凝块、结晶体、真菌球等；腔壁或腔外阻塞，包括神经源性膀胱，前列腺增生，先天性输尿管、尿道狭窄、包茎或尿道口瓣膜畸形；泌尿系肿瘤，如移行细胞癌、膀胱癌、前列腺癌等。②泌尿系统外源性因素。如腹膜后或盆腔的恶性肿瘤、子宫内膜异位症、腹膜后纤维化、腹膜后淋巴结肿大及腹膜后血肿；手术损伤，如盆腔手术误扎输尿管；腹主动脉瘤等。其病因随年龄及性别而存在着个体差异，对于小儿最常见的病因为先天性的尿道狭窄和尿道口瓣膜畸形。在成人，女性常见的病因为腹膜后或盆腔肿块；男性常见病因为前列腺癌或前列腺增生，其中膀胱颈梗阻是最常见的梗阻部位。
2.3 肾性AKI
      由各种肾脏实质性病变或肾前性肾衰竭发展而导致急性肾损伤。其病因可分为肾小球、肾间质性、肾小管性、肾血管病变、肾小管内梗阻及慢性肾小球病变恶化。
      2.3.1 急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN) ATN是肾性AKI 最常见的原因，是多因素共同作用的结果，其病因可分为缺血性及肾毒性。①缺血性ATN：目前认为原有慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化、高血压、肾血管疾病、糖尿病、营养不良等疾病为缺血性ATN 的主要危险因素。某些外科手术常增加缺血性ATN进展的危险如腹主动脉瘤的修复术、心脏手术、肾血管再造术及梗阻性黄疸等。另外脓毒症相关性ATN常归属为缺血性ATN，资料显示内毒素、炎性介质的激活及微血管内皮损伤在其发病机制中起着重要的作用。②肾毒性ATN：常见的肾毒性药物有氨基糖苷类抗生素、造影剂、两性霉素B、化疗药物等。造影剂肾病在药物所致急性肾衰竭中排名第二位，原有肾损伤、糖尿病合并肾功能不全、心功能不全(Ⅲ～Ⅳ级)、高胆固醇血症、造影剂剂量、高龄等均为造影剂急性肾损伤的主要危险因素，当患者同时存在3个或3个以上危险因素时，造影剂急性肾损伤的发病率几乎为100%。另外，脱水、低血容量、低白蛋白血症、高血压、低血压、非甾体类抗炎药或其他潜在肾毒性药物的使用等均为造影剂急性肾损伤的可能危险因素。
      2.3.2 急性肾间质性病变 包括药物所致的急性间质性肾炎；严重感染；系统性疾病，如系统性红斑狼疮、移植肾排斥反应；肾间质浸润性疾病，如淋巴瘤白血病；代谢性疾病，如急性高尿酸血症及特发的病因等。
      2.3.3 急性肾小球病变 任何原因所致急性肾小球肾炎综合征：如各型急进性肾小球肾炎，急性链球菌感染后肾小球肾炎，狼疮性肾炎等疾病。
      2.3.4 肾血管性AKI 如肾动脉栓塞、肾静脉血栓形成、肾静脉腔外压迫、肾动脉夹层、动脉粥样硬化栓塞性疾病及血管炎累及大血管等。
      2.3.5 肾小管内梗阻 常见的病因有异常蛋白，如多发性骨髓瘤；结晶体，如肿瘤溶解综合征、甲氨蝶呤、阿昔洛韦等。
      2.3.6 慢性肾小球病变恶化 在某些危险因素的作用下，如原发病的活动、恶性高血压、急性左心衰竭、严重感染、肾毒性药物、尿路梗阻、水电解质紊乱及手术刺激等因素促使原有肾功能急剧减退，导致急性肾衰竭。
三 AKI发病机制
      AKI发生机制不相同。下面介绍一下临床常见AKI的发病机制：
3.1 缺血性AKI
      如前所述，缺血性AKI主要是由肾脏滴灌注引起的，全身灌注时，交感肾上腺髓质兴奋，儿茶酚胺增多；肾素血管紧张素系统激活；内皮素与一氧化氮（NO）的产生失衡，从而引起肾血管收缩，肾血流量急剧减少。缺血可引起肾脏组织的ATP减少，从而引起肾脏细胞一系列功能及器质上的改变，最终发生坏死或凋亡，导致AKI。Lieberthal等研究发现凋亡还是坏死取决于ATP消耗的程度；中毒降低（25%~75%）可引起凋亡；而严重降低（》75%）方可引起坏死。另一方面，再灌注损伤会产生较多活性氧自由基，会进一步加重肾脏损伤。
      缺铁性AKI的发生常伴有低血压和休克。但有时在正常血压下也会发生缺血性AKI。这是因为：
（1） 肾脏局部灌注减低而血压正常，如肾动脉狭窄。
（2） 血压测量的问题休克时，无创血压测量值较真实值高。
（3） 严重低灌注伴随血管收缩物质水平增高，阻止血压下降，有时甚至可以增加血压。如：急性心梗、肺栓塞、高压血症。
（4） 肾脏自身调节障碍，肾脏对低灌注敏感性增加，轻度低灌注即可引起肾脏功能改变。可见于以下情况：
      1) 无法降低微动脉阻力；肾脏微动脉和小动脉的结构改变。如高龄、动脉硬化、高血压。慢性肾病等；前列腺素减少，如非甾体抗炎药物、环氧合酶抑制剂；入球小动脉收缩；全身感染、高钙血症、肝肾综合征、环孢素A或他克莫司、造影剂。
      2) 无法增加出球小动脉阻力；血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂。
3.2 全身感染所致AKI
      严重感染和感染性休克时AKI的最常见发病原因之一，约有50%的AKI为感染引起。Bagshaw等对33375名全身感染患者调查发现有42.1%的患者并发AKI；全身感染所致的AKI往往病情更重，住ICU时间更长，死亡率更高。严重感染的患者并发急性肾衰竭的死亡率高达70%，明显高于其他原因所致ARF的病死率。
      严重感染和感染性休克导致AKI的机制还不完全清楚，涉及肾脏血流动力学和肾脏灌注的改变、肾脏细胞功能干煸和损伤，以及内毒素或内毒素样物质诱发的复杂的炎症和免疫网络反应等多个方面在血流动力学方面。一直以来，受动物实验结论的影响，人们普遍认为严重感染时肾血管收缩引起的肾灌注减少和肾脏缺血是AKI发病的关键因素。
      有关严重感染时肾血流量变化的动物实验结果不一。有研究对159个关于肾血流量测定的动物实验进行了系统性回顾，发现大多数肾血流是降低的；多因素分析发现：动物的意识状态、术后的恢复时间、心输出量（CO）是严重感染时肾血流量的独立影像因子。报道肾血流量减少的研究多为在麻醉和镇静状态下，内毒素休克早期的低心输出量的情况下测定的。令人注目的是，最近Langenbcrg C等采用大肠埃希菌持续输注的方法制作出大动物的高动力感染性休克模型，并采用目前监测血流量的标准Transonic Systems的Transit time技术测量非麻醉状态下得肾血流变化，发现严重感染时随着心输出量的升高，肾血流量可升高达2倍以上。可见，肾血流量的高低与全身的血流动力学状态密切相关。
      在感染性休克血压降低的情况下，什么机制可能会使肾血流量维持不变或升高呢？其实肾血流量的调节因子和调节机制有很多，有自身调节，也有神经体液内分泌的调节。Yamaguchi N等在给大鼠注射内毒素后的不同时间点对影响肾血流的三个主要血管调节因子做了检测，结果发现引起血管扩张作用的NO及引起血管收缩作用的内皮素-1（ET-1）、血管紧张素II（Ang II）均有升高，但升高的时间和倍数不同。内毒素注射后即引起iNOS表达，肾脏的iNOSmRNA在3小时内升高达2240倍，肾脏NO（亚硝酸盐/硝酸盐）水平在10小时达到最高14倍；而ET-1水平则在10小时达到最高4.5倍；肾脏AngII增加了53%，高峰时间在6h。因此，有理由认为，当严重感染处于高血流动力学状态时，全身血管因LPS引起的NO等炎症介质释放增多而扩张，引起全身高排低阻的表现；肾血管也因NO等物质扩血管的作用超过了收缩血管理物质的作用而扩张，RBF升高或不变。
      在肾灌注流量没有减少的情况下，肾小球滤过率为什么会下降呢？从微循环的角度讲，肾小球滤过滤下降可能是肾小球内血流动力学发生变化所致；严重感染引起肾小球入球小动脉和出球小动脉尤其是后者的扩张，则可引起肾小球内滤过压力的下降，引起CFR下降，临床实验中，应用各种血管扩张剂治疗感染性AKI无效而使用能收缩出球小动脉的加压素能增加尿量和肌酐清除率恰好与上述观点吻合。近年来的研究表明，除了血流动力学因素外，还有很多非血流动力学的因素，如内毒素诱发的复杂的炎症和免疫网络反应等多个方面，参与了感染性AKI的发病，并可能成为其主要机制。
3.3 药物性AKI
      药物是AKI的常见原因。药物通过多种作用机制导致肾脏损伤，如使肾小球内血流动力学发生改变；药物作为抗原沉积于肾间质，诱发免疫反应，导致炎症；以及药物在肾脏浓集，产生结晶体损伤肾小管等。
      3.3.1 肾小球内血流动力学 改变肾脏维持或自身调节肾小球内压力，是通过调节入球和出球小动脉张力以维持肾小球滤过率（GFR）和尿量而实现的。抗前列腺素药物<如非甾体类抗炎药（NSAID）>或抗血管紧张素II药物<如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）>，有干扰肾脏自我调节肾小球压和降低CFR的能力。另外一些药物，如钙蛋白阻滞剂（环孢素、他克莫司）可以引起剂量依赖的入球小动脉收缩，导致高危患者发生肾损伤。
      3.3.2 肾小管细胞毒性 肾小管，特别是近端小管，由于在肾的浓缩和重吸收中的作用，使其暴露于高浓度的循环毒素之下，而易于受药物毒性影响。一些药物可以通过损伤线粒体功能、干扰肾小管运输、增强氧化应激或生成自由基等途径造成肾小管细胞毒性反应。
      3.3.3 炎症 急性间质性肾炎以特异性、非药物剂量依赖的方式发病。某些药物可以与肾脏内的抗原相结合，或者本身作为抗原沉积于肾间质，从而诱发免疫反应，导致急性间质性肾炎。
      3.3.4 结晶体肾病 药物产生的结晶体不溶于尿液，常沉积于远端小管腔内阻塞尿流、激发间质反应。通常易产生结晶体的药物包括抗生素和抗病毒药等。结晶体的沉积依赖于尿中药物的浓度和尿液pH值，有容量不足和潜在肾功能不全的患者容易发生结晶体肾病，对淋巴组织增生病进行化疗，可以导致伴随尿酸和磷酸钙晶体沉积的肿瘤溶解综合征，这也与AKI的发生相关。
      3.3.5 横纹肌溶解 药物可以通过对肌细胞的直接毒性作用，或间接肌损伤肌细胞而诱发横纹肌溶解，致使肌细胞内肌红蛋白和肌酸激酶释放入血。肌红蛋白通过直接毒性作用、阻塞肾小管和改变GFR给肾脏造成损伤，高达81%的横纹肌溶解是由药物和乙醇引起的，50%的患者随后会发生急性肾衰竭。他汀类药物是确认的可引起横纹肌溶解的药物。
      3.3.6 血栓性微血管 血栓性微血管病的器官损伤，是由微循环中的血小板性血栓引起。继发于药物性血栓性微血管病肾损伤的机制包括免疫介导的反应或直接内皮素性。
3.4 脏器功能改变与AKI
      3.4.1 心肾综合征 心肾综合征是指由于心力衰竭引起肾功能不全时的一种临床综合征。狭义上讲，心肾综合征是指慢性心力衰竭患者出现进行性肾功能不全，表现为治疗过程中血肌酐渐进性升高。广义上讲，心衰综合征是指心脏或肾脏功能不全时相互影响、相互加重导致心肾功能急剧恶化的一种临床综合征。心肾综合征的发病机制如下：
(1) 肾脏的生理变化：人在30岁以后，肾脏即呈现生理性结构和功能的变化，使其对慢性心力衰竭中有害因子的敏感性增加。
(2) 共同的危险因素：慢性心力衰竭与慢性肾功能不全的危险因素相同，如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。
(3) 肾血流量减少：心力衰竭时，心输出量下降，肾血供应减少，引起肾前性肾功能减退
(4) 神经体液异常：心力衰竭时水钠潴留，肾脏接受什么信号继续重吸收水和钠呢？Schrier提出了有效循环血量的降低激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，其对肾脏结构及功能也产生重要影响，除引起肾血管收缩肾血流量减少外，儿茶酚胺也可对肾小管肾小球产生损伤。血管紧张素II也作用于肾系膜细胞，导致肾功能损害和肾小球硬化。
(5) 贫血：心力衰竭时心输出量减少及肾血管收缩致肾血流量减少，肾脏缺血，促进红细胞生成素减少，引起贫血。贫血又引起心率加快、心肌肥厚、心肌细胞凋亡加重心衰和肾功能损害，有人称之为心肾贫血综合征。
     3.4.2 肝肾综合征 肝肾综合征是指严重肝脏疾病患者体内代谢产物的损害，血流动力学的改变及血流量的异常导致肾脏血流量的减少和滤过率降低所引起，而其肾脏并无解刨和组织学方面的病变。
(1) 肝肾综合征的临床表现：包括肝硬化失代偿期及功能性肾衰竭两方面的症状和体征。患者常有门脉高压症、脾大、大量腹水、黄疸、氮质血症、少尿、低钠血症等。据资料统计肝硬化晚期约有70%-80%的患者出现肾损伤。
(2) 肝肾综合征的发病机制：一般认为主要是由于肾脏血流动力学的改变，而引起肾血流动力学异常所致，多数学者认为非单一因素所致，可能与如下因素有关：
      1) 有效循环血容量的减少：如上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及严重腹泻等有效循环血容量急骤降低，导致肾血流量减少，肾小球滤过率明显降低而发病
      2) 内毒素血症：严重肝病时肠道功能紊乱，致肠内革兰阴性杆菌大量繁殖，产生大量内毒素。内毒素血症可致肾内血液分流，皮质血流减少，肾小球滤过率降低而发病。
      3) 心房利钠因子作用：有人测定肝肾综合征患者，血中心心房利钠因子含量均显著降低。故肝肾综合征患者肾脏对体液容量增加不产生利尿利钠反应。
      4) 前列腺素作用：近年有人发现肝肾综合征时，尿中前列环素I2下降，血栓素B2含量增高，推测严重肝功能损害时，患者前列腺素代谢失调在肝肾综合征中起重要作用。
      5) 肾小球加压素的作用：已证实胰高血糖素可增加肾小球过率。但有人把胰高血糖素输入狗肾动脉，却不能使其肾小球滤过率增高，说明胰高血糖素并非直接引起肾小球过率升高。有人通过实验证实，当肝门脉注入胰高血糖素时，可在肝静脉中查到肾小球加压素，肾小球加压素通过降低入球小动脉的压力而增加肾小球滤过率。还有人研究证实肾小球加压素参与了正常人体的肾小球滤过率调节过程，在严重肝脏疾病时，该激素产生障碍，肾小球滤过率下降而发病。

      最近的两项多中心临床研究提示，特利加压素（甘氨酸加压素）对治疗肝肾综合征相关的AKI有较好的效果。
      3.4.3 挤压综合征所致AKI 由创伤等因素引起的挤压综合征近年来引起人们的广泛重视，如地震等突发灾害可造成大量人员伤亡，发生挤压伤的绝对人数可相当惊人。这种患者的代谢呈高分解型，AKI表现为急速升高的血肌酐、尿素氮水平，以及高磷、高钾和严重的酸中毒。特别是高钾血症可导致心搏骤停，或因心搏无力伴血容量不足引起严重休克，这是挤压综合征患者早期死亡的主要原因。
      挤压伤所致急性肾损伤的发病机制有缺血、代谢、创伤和肾毒素等因素参与。挤压伤早期，由于肢体受压造成受压部位肌肉损伤，肌膜通透性增加，水分、钠等溶液快速进入肌肉并堆积在肌肉内，引起肌细胞肿胀、机体高度肿胀、肌内压增高、血容量急骤减少。临床观察广泛肌群挤压几小时即可使相当于细胞外液的量进入受损肌肉。故很快即可出现低容量性休克，导致肾脏低灌注。坏死或受损伤部位肌肉释放大量钾、肌球蛋白、磷、尿酸进入细胞外液、加上细胞外钙进入受损肌肉内造成低钙血症以及休克和急肾衰引起代谢性酸中毒，加重高钾血症所致心血管抑制、严重心率失常、休克和急性肾衰：横纹肌溶解、肌球蛋白沉积肾小管造成肾小管阻塞，肾小管腔内液反流入肾间质造成间质水肿。
四、 诊断
4.1 诊断标准
     2004年，急性透析质量指导组 ( Acute dialysis quality initiative group， ADQI ) 制定了AKI的”RIFLE”分层诊断标准（见图2），将AK1分为如下5期：危险期（Risk of renal dysfunction，R期）；损伤期（Injury to the kidney，I期）；衰竭期（Failure of kidney function，F期）；功能丧失期（Loss of kidney function，L期）；终末期肾病期（End-stage renal disease，E期）。

      但这一新分期标准仍存在一定局限性，如诊断AKI灵敏性和特异性不高，且未考虑年龄、性别、种族等因素对肌酐的影响。血肌酐和肾小球滤过率（GFR）改变建立在与基础值对照的基础上，ADQI推荐MDRD公式（eGFR：75~100ml/1.73m2为正常值）作为参照，以评估的GFR推算真实的GFR，但对于GFR短期内变化较大的患者不适用。
      AKIN诊断标准为：肾功能在48 h内突然减退，表现为血肌酐升高，绝对值≥26.4 μmol/L；或血肌酐较基础值升高>50%；或尿量减少〔尿量＜0.5 ml/（kg?h）〕，时间超过6 h。AKIN共识仍然使用RIFLE 分层诊断标准，但仅保留前3个急性病变期，且对分级标准作了调整（见表1）。

      AKIN共识规定了诊断AKI的时间窗为48 h，强调了血肌酐的动态变化。与ADQI相比，AKIN共识规定只要血肌酐轻微升高（≥26.4 μmol/L），就可诊断AKI，此种情况可能被RIFLE漏诊，故提高了诊断的灵敏性，为临床AKI早期干预提供了可能性。
      需注意的是，单以尿量改变作为诊断与分期标准时，需考虑影响尿量的一些因素，如尿路梗阻、血容量状态、利尿剂使用等。由于AKI是临床综合征，AKIN共识是否适用于不同病因和不同临床情况下的AKI，尚需大量临床研究证实。有学者提出目前的ADQI分期和AKIN分级并不适用于肾小球病变，故以肾小球-小血管病变为主的患者中是否应像重症监护病房（ICU）以肾前性病变、急性肾小管坏死、急性间质性肾炎为主的患者一样适用于AKI诊断标准，并早期干预尚值得探讨。
      无论是ADQI的RIFLE分级标准，还是AKIN的AKI分期标准都采用了血清肌酐和尿量的变化作为诊断标准。众所周知，血清肌酐和尿量的变化会受到很多因素干扰，并不能完全反映肾小球滤过率的变化和肾脏受损伤程度。因此，目前AKI诊断标准仍存在不足，随着对肾损伤更加敏感和特异的新标记物的研究和发现，将会产生更加科学准确的AKI诊断标准。
4.2 预后
AKI患者易进展至终末期肾病
      >31.3%的老年AKI患者（>65岁）无法恢复正常肾功能，这部分患者肾功能恢复的可能性下降28%。糖尿病患者发生AKI后，其进展至ESRD 的风险为普通人群的1.24倍。
      AKI发病率逐年增高，1988~2002年，AKI的发病率增加了近5倍。在普通住院患者中AKI发病率为3%~5%，而ICU中更是高达30%~50%；与此同时，临床医生对于AKI的预后较以往有了更加深入的认识。
肾功能恢复不乐观
      以往认为AKI是一种急性可逆性损伤，受损伤的肾脏组织结构能够逐渐恢复正常。但最近动物实验证实，缺血再灌注所致AKI大鼠3~6个月后会发生肾脏间质纤维化。AKI所致间质血管损伤可能是导致间质纤维化进展的重要原因。近两年，AKI患者远期预后的临床研究结果显示，AKI患者在出院后，其肾功能仍存在不同程度的损伤，与未发生AKI患者相比，这部分患者快速进展为CKD、ESRD，甚至死亡的风险度明显增高。与基础肾功能正常的AKI相比，CKD基础上发生的AKI更易进展至ESRD。
五、 AKI的生物学标志物
5.1 背景
      寻找早期AKI标志物是AKI今后的研究方向。
      在过去的数十年，尽管血液净化技术和危重症医学有了很大的发展，但AKI死亡率仍然居高不下。缺乏早期诊断指标致使诊断及治疗延迟是AKI至今死亡率仍高的一个重要原因。
      流行病学资料显示AKI诊断及疗效判定的传统评价指标并未起到改善临床预后的作用。目前采用的AKI定义主观性很强，敏感性和特异性不高，而且没有考虑如年龄、性别、种族、个体差异以及药物等对肌酐生成的影响。因此，目前基于血肌酐和尿量的AKI定义并不能反映出急性肾损伤的所有临床特征。
      寻找并确定新的敏感、特异、能反映病变严重程度的生物学标志物对AKI早期诊断、指导治疗及判定预后具有重要意义。就目前的基础研究及临床研究已发现部分有价值的指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、白细胞介素-18（IL-18）、肾损伤分子-1（KIM-1）、钠氢交换子-3（NHE-3）等。这些指标较血肌酐有较好的特异性和敏感性，并可对AKI的病因进行区分以及预后评估。
5.2 AKI的生物学标记物
半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
白介素-18（IL-18）
肾损伤分子-1（KIM-1）
钠氢交换子-3（NHE-3）
其他
半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）
     Cys C是一种非糖基化的碱性蛋白质，1961年由Clausen在脑脊液中发现，1985年首次被报道可作为评估GFR的指标。
      体内代谢特点：肾脏是唯一的排泄器官，可自由地在肾小球滤过，并在肾小管重吸收和代谢，但不能被肾小管分泌。对早期和轻微的肾功能改变更敏感，但不能鉴别AKI 的不同病因。
      成年人Cys C的参考值： 30-50周岁的男性0.60-0.95 mg / L，女性0.55-0.84 mg /L；51-75周岁0.64 -1.05 mg/L。
      研究发现血清Cys C 作为AKI 诊断标准，较Scr 改变要提前1 ～ 2天。尿液中检测Cys C／肌酐是早期发现近端肾小管损害的灵敏指标，并与肾小管损害密切相关。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
      NGAL是铁离子运转蛋白，分子量为25，000道尔顿，常螯合到中性粒细胞的明胶酶上，在人类一些组织中极少表达，但在受损的上皮细胞中会大量诱导。
      在肾缺血或肾毒性损害时显著上调，高表达于受损肾小管，促进上皮细胞再生，是一种缺血或肾毒性AKI的早期敏感并特异的生物学标记物。发现缺血后几小时内NAGL上调大于10倍。
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
      NAG是粘多糖类及糖蛋白的分解酶，存在于体内各种组织细胞的溶酶体中，分A型和B型同功酶。
      NAG是肾小管损害敏感和持久的指标， 可早于Scr 12-96 h 升高，但NAG 活性可被抑制，而且在某些病理情况没有AKI 的情况下也可出现NAG 升高，特异性较差。
      测定尿NAG时，取24小时尿较为精确。如取任意一次尿，因受尿量影响，其值不准。取任意一次尿NAG值与尿肌酐浓度之比(NAG活性值/尿肌酐浓度)，称为NAG指数。50岁以下正常人，尿NAG浓度为2.61±1.04u/d(均值±标准差)，NAG指数1.66±0.37。
肾损伤分子-1（KIM-1）
      KIM-1属I型跨膜糖蛋白，在正常肾脏不表达，但是在缺血性或肾毒性AKI的近端肾小管细胞中增量表达。AKI患者肾组织活检中，近端肾小管的KIM-1表达明显增高。尿KIM-1与尿NAG联合检测，具有预测临床结局的作用。
      Van Timmeren等研究了KIM-1在人类各种肾脏疾病中的表达，并分析了尿液中KIM-1浓度是否与肾脏KIM-1的表达、肾脏组织损伤、肾功能和蛋白尿相关。除了极微小改变的肾病，KIM-1表达在所有肾疾患中均升高，与血肌酐呈正相关，与肌酐清除率呈负相关，和蛋白尿之间无相关性。尿中KIM-1和组织中KIM-1密切相关。
白介素-18（IL-18）
      临床研究发现，与肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不全、肾病综合征患者及正常人比较，AKI患者尿中IL-18显著升高。有报道称发现其较Scr提前2d明显增加，是预测AKI的早期敏感指标，且与AKI的严重程度及病死率密切相关。
      尿液IL-18在下列情况中可作为AKI的生物标记物：
      -ICU中的成年患者；
      -儿童行心肺分流术后；
      -肾移植术后发生移植肾功能恢复延迟；
      -ICU中的危重症儿童患者。
钠氢交换子-3（NHE-3）
      NHE-3是近端小管含量最丰富的顶端膜钠转运子。NHE-3可以鉴别AKI的不同病因，如肾前性氮质血症、肾性肾病和急性肾小管坏死（ATN）等。在肾前性氮质血症中各段尿的NHE-3上升，而在ATN中，NHE-3 上升的幅度是肾前性氮质血症的6倍，且两者没有重叠。而在肾性肾病中，尿NHE-3无法检出。NHE-3是缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异标志物，缺点是检测方法复杂，限制其在临床的应用。
其 它 指 标
      促红细胞生成素（EPO）     尿胎球蛋白A
      尿脂肪酸结合蛋白              丛生蛋白
      炎症指标                          血管指标
六、AKI的预防
6.1 AKI的一级预防
      一级预防是原有或无慢性肾脏病患者，没有AKI的证据时，降低AKI发生率的临床措施。
      ADQI 2004年在意大利Vicenza举行第四次会议，经会议讨论，给予临床建议和指南如下：①尽可能避免使用肾毒性药物；②早期积极液体复苏可减轻肌红蛋白尿的肾毒性，预防ARF/AKI(D级），对照研究未能证实甘露醇与碱化尿液有效；③需要使用造影剂时，高危患者(糖尿病伴肾功能不全)应使用非离子等渗造影剂，静脉输入等张液体降低造影剂肾病(CIN)的发生率(I、B级)，等张碳酸氢钠溶液优于等张盐水(Ⅱ、C级)，但口服效果差(C级)；④危重患者预防ARF/AKI时，胶体溶液并不优于晶体溶液(A级)；⑤及时有效的ICU复苏可以降低ARF/AKI的发生率。通过回顾文献和专家讨论，一致认为目前并无药物可用于预防ARF/AKI，甚至有些药物还可加重病情。
6.2 AKI的二级预防
      二级预防是指原有一次肾损伤的情况下预防附加二次损伤，初次损伤进展时很难区分初次与二次损伤，预防的目标是防止初次损伤的二次打击，改变初次损伤的自然结果，也是我们临床常规说的治疗。
结 语
      AKI目前已有明确的定义和诊断标准，有助于医疗人员和病人对该病的预防和诊治有清楚的认识。临床上，血肌酐和尿量仍是目前最可靠的诊断指标。但是，寻找并确定新的敏感、特异、能反映病变严重程度的生物学标志物对AKI早期诊断、指导治疗及判定预后具有重要意义。有这些指标可能有更好的敏感性，并可能对AKI的病因进行区分。但所有这些标记物尚属于评估阶段，距离临床应用仍有一段距离，是以后研究的主要方向。