遗传性代谢疾病

      遗传性代谢疾病是由于遗传性代谢途径的缺陷，引起异常代谢物的蓄积或重要生理活性物质的缺乏，而导致相应临床症状的疾病。它涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属、维生素等多种物质的代谢异常，可导致多
个系统受损。
      该类疾病种类繁多，目前已发现500余种，是人类疾病中病种最多的一类疾病。虽然每种遗传性代谢疾病均属少见病或罕
见病，很多人从来就没有听说过这些疾病，但这类疾病危害很大，综合患病率高，可达到四千至五千分之一。有些遗传性代谢病在新生儿早期，例如出生后数小时或几天内即发病，部分疾病却可在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病。如果不及早发现，对身体可造成不可逆转的严重损害，如智力低下、终身残疾，甚至死亡，对人口素质、家庭乃至社会的发展构成很大的威胁。我国每年出生2000多万新生儿中，有40-50万名伴有各类遗传缺陷。
遗传代谢性疾病诊断及治疗的发展历程：
      早在1953年，德国 Bickel医生首创使用饮食疗法治疗苯丙酮尿症，并提出了新生儿疾病筛查的概念，以及早期诊断对治疗遗传性代谢病的重要性；1961年美国Guthrie 医生建立采用干血滤纸片血样测定血中苯丙氨酸浓度，这一方法简便且方便运送，为开展大规模人群筛查提供了手段。苯丙酮尿症的新生儿筛查为遗传性代谢病的防治提供了典范。虽然这类疾病通常会产生严重的后果，但如果能采取预防措施，以敏感、特异、安全、经济的技术，在疾病发作前即给予早期诊断和治疗，可以预防伤残的发生。
      新生儿疾病筛查经过40余年的发展已被普遍认可，新生儿疾病的筛查也逐步由发达国家向发展中国家普及。与此同时，筛查的疾病病种也逐步增多，由最初苯丙酮尿症一种增加到目前的数十种，新生儿疾病筛查的方法也越来越灵敏、可靠，串联质谱技术的发展为逐渐向一次实验检测多种疾病的模式转变提供了可行有效的手段。我国新生儿疾病筛查起步于20世纪80年代初，首先在上海和北京开展，经过20年的探索，中国的新生儿疾病筛查经历了从自发开展到有序、系统规划组织的过程。目前，全国各地主要筛查先天性甲低和苯丙酮尿症两种可导致智能发育障碍的疾病，广东和广西两地根据当地疾病谱的特点增
加了G6PD，南京、无锡和上海部分地区也增加了先天性肾上腺皮质增生症及G6PD的筛查。
      串联质谱技术目前已广泛应用于各种高端实验室，是更为先进、有效的分析技术，传统的新生儿筛查通过一次实验只能检测一种疾病，多种疾病需要多次检测来完成。串联质谱技术可以分析血液中多种化合物的浓度，通过一次检测便可以知道代谢产物数值是否在正常范围，只需数滴血通过一次检测，在几分钟内检测数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢紊乱的疾病。是一种高灵敏性、高特异性、高选择性及快速检测的技术。目前欧、美、澳洲及中国台湾地区都已经普及串联质谱新生儿疾病筛查方案，此方案可以更有效、更早地找出这些遗传性代谢疾病，为针对性治疗提供有效依据，为遗传性代谢病的预防开辟了新的领域。2008年浙江省新生儿疾病筛查中心引进了全球最先进的Waters串联质谱技术，在对2153份临床样本实验中，共发现4例与代谢有关的疾病，验证这项技术推广普及的价值。
提高对遗传代谢病临床症状的认识
      遗传性代谢疾病表现复杂多样、个体差异很大。多数患儿于婴幼儿期发病，进行性加重，逐渐出现发育落后、惊厥、肝功能损害等症状，部分患儿起病急、病情重，可出现惊厥、呕吐、酸中毒等异常；也有少数疾病，可于学龄前后起病，进展较为
缓慢；极少数患者可能终身不发病。由于这类疾病没有特别的临床表现，家长容易忽视，同时由于病例少见，医生容易误诊
或难以确诊。但是一旦出现异常，孩子身体和智力的损害已不可逆转，相当多的病儿在确诊和治疗之前即已死亡，或因贻误治疗时机造成智力和身体的终生残疾。孩子若有以下特征，则要格外留心是否为“遗传性代谢疾病”患者，并尽早到医院进行遗传性代谢疾病检查：
1．智力、运动发育迟缓，或停滞、甚至倒退者；
2．顽固性癫痫，抗癫痫药物治疗效果不好；
3．无明显原因反复呕吐，特别是进食大量蛋白质后诱发呕吐；
4．反复或难以纠正的酸中毒、低血糖；
5．肝脏功能损害及肝脾肿大；
6．有“顽固性湿疹”、“红皮病”、“脓皮病”、“牛皮癣”样皮肤表现者，脱发，头发或皮肤色素变淡或明显色素沉着；
7. 尿液有异常气味；
8．容貌及五官畸形：晶体脱垂、视力及听力障碍，骨骼发育异常；
9. 母亲有多次不良妊娠、生育史者（流产、死胎等）。
了解遗传代谢病的年龄特点
      不同年龄发病的遗传性代谢疾病特点各异，新生儿期发病的遗传性代谢疾病一般病情严重，由于新生儿反应能力差，临床
上多表现为拒食、呕吐、腹泻、脱水、嗜睡、肌张力异常等。神经系统异常表现是新生儿遗传性代谢疾病最常见的症状，常表现为吸吮和喂养困难，继而出现呼吸异常、心律缓慢、低体温、惊厥等，甚至发生昏迷、肌张力阵发性增高甚至出现角弓反张；拒食、呕吐、腹泻等消化系统症状也较常见，常在进食后不久发生。有些遗传性代谢疾病患儿发病较晚，甚至发病于青春期或成年后。意识障碍、惊厥发作、共济失调、高乳酸血症、低血糖等系常见症状。有些病例症状呈间歇性发作，发作间期可完全正常，感染、摄食大量蛋白质食物等为常见诱发因素。多数晚发型遗传性代谢疾病表现为慢性进行性症状，进行性精神运动发育倒退、惊厥发作感觉障碍、外周神经功能异常均很常见，也常呈现进行性生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调等非特异性症状；肌力和肌张力低下。
遗传代谢病可以治疗吗？
      遗传性代谢疾病并非均为不治之症。随着筛查技术、诊断与治疗技术迅速发展，越来越多的疾病由不治之症成为可治疗性疾病，通过适当的措施，病情可有不同程度的缓解，患者的生活质量可不断提高。遗传性代谢疾病总的治疗原则为针对疾病所
造成的代谢缺陷进行调整，补其所缺、排其所余、禁其所忌。根据不同的病种选择相应的方法，通过饮食、药物、酶补充、器官移植基因进行治疗。如苯丙酮尿症，可通过新生儿筛查早期发现、早期给予低苯丙氨酸饮食治疗，从而改变预后。治疗成功取决于快速的诊断和早期的治疗。典型症状出现前予以确诊，并尽早治疗，可以防止患儿的脑损伤。如果疾病发现时已经对患儿造成了损伤，脑损伤是不可逆的，但通过相应的治疗可以减缓或减轻疾病的损伤。即使是不能治疗的疾病，如果能诊断明确，对后续怀孕的产前诊断提供指导非常重要，因为80%的遗传性代谢疾病属常染色体隐性遗传，所以父母一般正常，但都是疾病的携带者，发现病例后，再次怀孕需做胎儿基因测定。
遗传代谢病的预后如何？
      遗传性代谢疾病患儿急性期病情危重，死亡率极高，早期诊断、合理治疗是决定预后的关键。传统的辅助检查手段也难以提供确诊依据，所以此类疾病的具体病因诊断难度较大，许多患儿因此错过了最佳干预期而致愚、致残，甚至致命。但是，近
年来，随着串联质谱、有机酸分析及氨基酸分析等技术的发展，遗传性代谢疾病的早期确诊率大幅提高，随着治疗经验的不断积累，许多疾患的预后明显改善，尤其重要的是有一些遗传性代谢疾病明确诊断后是可以挽救患儿并能因此获得针对性的合理治疗。例如，由于多种羧化酶缺陷症或生物素酶缺乏是相对少见的一组遗传性代谢疾病，临床表现各异，婴儿期以严重酸中毒、皮疹和皮肤脱屑发病，迟发者以神经系统症状发病。早期诊断及时给予生物素治疗可使相当一部分患者症状缓解，并可防止和改善中枢神经系统不可逆损害的预后。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症采用叶酸、维生素B12及甜菜碱等治疗后有较理想预后的，国内外均有不少患儿健康成长。
遗传代谢病如何预防？
1．在人群中和患者亲属中检出携带者，避免近亲结婚减少隐性遗传病发生；
2．严重显性遗传病人要节育或绝育；
3．高危妊娠者进行产前诊断。运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，国内外在甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症1型、异戊酸血症等疾病的产前诊断方面取得了成功的经验。
4．出生前治疗。苯丙酮尿症孕妇妊娠前开始严格饮食治疗，使苯丙氨酸水平控制在理想范围直至胎儿娩出。从产前诊断中获知甲基丙二酸血症的胎儿母亲在妊娠期适当补充维生素B12可缓解病情。
目前串联质谱技术可筛查哪些疾病？
      第二代新生儿筛查是应用液相串联质谱技术，对一些危及儿童生命、危害儿童生长发育或导致儿童智力障碍的一类先天性、遗传性代谢疾病——包括脂肪酸、氨基酸和有机酸代谢缺陷等3大类35种疾病进行群体检查，当新生儿在临床上还未出现疾病表现，但其体内的异常代谢物指标已有明显变化时做出早期诊断，结合有效治疗，避免患儿重要器官出现不可逆的损害，保障儿童正常的身体发育和智力发育。所谓“第二代”新生儿筛查是为了区别于传统的苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下等疾病的筛查。筛查病种主要如下表。
如何采用串联质谱技术对新生儿遗传代谢病进行筛查？
      宝宝生后72小时或进食48小时后，由专业护士采集新生儿的足跟血，在专用滤纸片上滴２-３滴，晾干后血片送往筛查中心统一检测，发现异常，医院会主动通知家长，并推荐遗传性代谢疾病的诊疗专家进一步追踪及检查。