自身免疫病少用激素

2000年，郑捷访问耶鲁大学时拜见了该校医学院副院长、皮肤科主任、耶鲁肿瘤中心主任艾得尔森，当时艾得尔森问的第一句话是：“你治疗红斑狼疮用激素吗？”郑捷回答：“能不用就不用，能少用就少用。”第二句话：“你治疗皮肤T细胞淋巴瘤化疗吗？”郑捷回答：“血液科化疗，我不化疗。”这位在国际上第一次提出“非化疗方法治疗皮肤T细胞淋巴瘤”的耶鲁教授与郑捷握手，遇见了知音。
糖皮质激素(GC)，被作为多种自身免疫病、炎症性疾病的治疗首选药。在所有学科中，皮肤科是具有应用GC治疗适应证最多的学科。而正是由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，它更像一把“双刃剑”，不当的使用可能导致患者产生致死性感染、心脑血管病变、糖尿病等众多并发症，对患者造成的危害往往超过疾病本身。
为推广“以尽可能少的GC治疗自身免疫病”，瑞金医院皮肤科主任郑捷和他带领的团队逐步建立了一套在临床上行之有效的病情评价和预后判断的实验室指标，让患者少吃药，少打针，既提高治愈率更提高生存率。
1982年从上海第二医学院（现为上海交通大学医学院）毕业后，郑捷在瑞金医院皮肤科一干就是30年， 30年来，他始终不渝研究自身免疫病与炎症性疾病，其中最关注的就是如何治疗这些危及患者生命的疾病，减少并发症，提高生存率。
消炎药为何“增炎”
“以尽可能少的糖皮质激素治疗天疱疮”，这是郑捷2000年在临床皮肤科杂志发表的“专家述评”，同时提出“让红斑狼疮患者像正常人一样生活”。这是为了纠正当时同行为了追求短期疗效不分适应证地给天疱疮、红斑狼疮等自身免疫病患者使用大剂量、超大剂量GC，甚至“GC冲击疗法”。
为了研究GC对患者器官的损害，郑捷与同事们进行了GC不同给药途径和不同剂量对鼠各器官的影响。结果显示，GC对鼠各个器官中影响最大的是心脏，心肌细胞的变性最早出现，这与长期接受GC治疗患者易发生心功能不全的现象吻合。
郑捷指出，在糖皮质激素的使用中，临床上其实很少有需要使用超大剂量或冲击治疗。国内外关于冲击疗法“有效”的报道大多是在未进行对照的情况下进行，缺乏长期随访的资料。越来越多的临床资料显示，冲击疗法或超大剂量的治疗，弊都大于利。
“临床治疗学也是一门艺术，要有悟性。”郑捷说，“就GC而言，虽然它是最强大的免疫抑制剂和抗炎药，但它也有促进免疫应答过程和增炎效应，只有了解它的特性才能将它的益处最好发挥，弊端最大避免。”适当时机、适当剂量、适当时间是合理运用GC的关键，无论是对细菌、真菌、结核菌还是病毒感染都是如此。
一部分临床医生持有“GC会引起感染，所以应予以抗生素保驾”“因为有了抗生素保驾，所以使用再大剂量的GC也是安全的”的观点。对此，郑捷却指出，“无论是抗生素还是GC的应用均应遵循‘循证医学’的原则。”在医疗决策中，应将临床证据、个人经验与患者实际状况和意愿三者相结合。
郑捷说，如果患者确实有感染的依据或高度怀疑细菌感染时，有理由同时给予抗生素，有时仅根据“给予GC后出现外周血白细胞升高”就下感染的结论是没有依据的。许多接受GC治疗的患者如患系统性红斑狼疮，患病的时间单位是“年”，如果抗生素和GC一起使用，被保驾的只是条件致病菌，更易导致机会性感染。
正是GC的“增炎效应”，使许多炎症性疾病越用GC越严重，最典型的莫过于银屑病，郑捷正与他的研究生们一起对GC引起炎症性疾病加重特别是银屑病的机理进行研究，已初显端倪。
GC用多少何时用
在推广“以尽可能少的GC治疗自身免疫病”的过程中，郑捷观察到阻力来自于临床医师——担心GC用少了难以在短期内控制疾病，担心将来一旦疾病进展甚至恶化，患者及其家属会怪罪于医师的“不积极治疗”，尤其是缺乏一个切实可行、客观的病情评价和预后估计指标以指导临床。
为此，郑捷和他的团队围绕在使用GC中最难把握的“无肌病性皮肌炎”、“天疱疮”、“类天疱疮”和“系统性红斑狼疮”这四个疾病，逐步建立了一套在临床上行之有效的病情评价和预后判断的实验室指标。郑捷将之戏称为“算命”。
“无肌病性皮肌炎”是一发疹性疾病，约半数患者合并间质性肺炎，其中的1/5在半年左右发生急进性间质性肺炎，这种情况下的平均生存期仅仅2个月。对这样的患者要不要用GC？用多少？什么时候用？
为了防止发生致死性的急进性间质性肺炎，更多的医师采用泼尼60-80毫克/天甚至更多。其结果，急进性间质性肺炎还是发生了，皮疹并未消退，更多的患者因为长期使用大剂量GC而出现威胁生命的感染。
郑捷指导曹华博士建立了“MDA5抗体”检测方法，成功预测患者会否出现急进性间质性肺炎，并在国际上首次将肺高分辨率CT、皮损、治疗方法、预后等与该抗体水平间的联系进行分析，其研究结果作为美国最新出版的《风湿病治疗研究（Arthritis Care Research）》杂志封面。
他们分门别类，对仅有皮损没有间质性肺炎的患者仅仅给予口服沙利度胺、外用他克莫司软膏，对有间质性肺炎而MDA5抗体阴性者加用白芍总苷，而MDA5抗体高滴度阳性者则积极应用大剂量或超大剂量GC联合环磷酰胺治疗，使大多数患者避免了枉用GC，治疗有据可依。
“天疱疮”是一器官特异性自身免疫性皮肤黏膜疾病，美国资料显示死亡率为24%，死亡原因主要为长期大剂量使用GC引起的并发症。瑞金医院皮肤科自2000年以来未有1例死亡，未有1例发生威胁生命的感染。
在采访中，郑捷接到传染科病房的电话：一个天疱疮患者发生霉菌性脑炎，请求会诊。郑捷非常惊讶，瑞金医院何来“霉脑”？他即刻派人会诊，原来是一个在外院接受大剂量GC治疗5月余的患者一周前曾来瑞金皮肤科门诊就诊过。
如何降低死亡率、减少并发症，以最适合于患者的剂量治疗？郑捷指导潘萌主任医师、许人超住院医师经过多年摸索，参考国外资料，在国内首次将患者血清中的天疱疮抗体分为两种亚型：一种是IgG4型，另一是IgG1型，前者是致病性抗体，只要这种抗体在血清中存在，结合临床症状需要给予较高剂量、较长时间的GC治疗；后者是非致病性抗体，无论其水平多高都不需要去关注，只需较小剂量GC就能控制病情。
“类天疱疮”是一好发于老年人的自身免疫性皮肤病，传统的治疗方法是初期静脉滴注大剂量GC，症状控制后口服GC维持。由于患者高龄，往往不能耐受大剂量GC，在皮肤症状尚未完全控制前即出现严重的感染或心、脑血管并发症。
2003年，法国医生在“新英格兰医学杂志”发表了外用强效GC软膏治疗类天疱疮的论文，郑捷还去巴黎实地考察，率先使用“卤米松软膏”外用治疗，并制定了药膏涂抹的技术规范。经过实践后，他观察到3/4的患者经过约一个月的治疗得到理想恢复，但还有1/4经过长达3个月的治疗不见好转。
为了这1/4患者，郑捷与潘萌主任医师、徐牧迟住院医师进行了多年研究，在国内首先建立了IgE型抗类天疱疮抗体的检测方法，总结出“类天疱疮治疗抵抗因素”：低龄（＜70岁）、高嗜酸性粒细胞血症、高IgE血症、高IgE型抗类天疱疮抗体水平、低蛋白血症。对有以上五个“抵抗因素”的患者在治疗初始除了外用卤米松乳膏外同时口服2-3片泼尼松，既能缩短病程，又能减少以往大剂量GC治疗引起的并发症，显著降低了死亡率。
“系统性红斑狼疮（SLE）”是自身免疫病的原型，可累及身体任何器官。抗核抗体等自身抗体是诊断SLE的依据，其中的双链DNA抗体被称为SLE的“标记性抗体”，该抗体阳性的大部分患者易发生肾脏病变。因此，许多医师和患者将此抗体作为治疗对象，长期使用GC等免疫抑制剂，但实际上有1/3左右的该抗体阳性者并不出现需要积极治疗的肾脏病变。
为此，郑捷与美国约翰霍普金斯医学院联合，将双链DNA抗体分为“高亲和力”与“低亲和力”两种，前者与SLE肾脏病变有密切联系，而后者并无关联，仅为患者的“血清学标记”，使临床治疗和预后判断更具科学性和可操作性。
“非化疗”治皮肤病
1990年代初，郑捷在国内首先提出以“非化疗方法”治疗皮肤T细胞淋巴瘤，受到多方非议，他被不少同行戏称为“老中医”。但这么多年的实践证明，通过化疗治疗的存活率远远低于在瑞金皮肤科接受非化疗治疗的病人。
郑捷说，“有这么个例子，两个患有皮肤T细胞淋巴瘤的患者一个住到血液科，一个住到皮肤科了，一个礼拜后住在血液科接受化疗的患者有明显疗效，就劝皮肤科的病友‘你还不到血液科化疗啊，你看我都好了，你还在这里跟住院以前一模一样’，但有些病人就住在皮肤科；过了三个月，血液科的病人又来了，接受第二次化疗，去找皮肤科的病友，未见；再过了一两年，皮肤科的病人又住院了，问起他的病友，已经没有了。”
“化疗治疗皮肤T细胞淋巴瘤是三快，‘好得快，发得快，死得快’，而非化疗方法治疗皮肤T细胞淋巴瘤是三慢‘好得慢，发得慢，死得慢’，”郑捷补充道，“我们统计过，皮肤科非化疗方法治疗皮肤T细胞淋巴瘤的存活率，相对于化疗方法高十倍左右。”如今，同行内所有反对声已烟消云散，很少有人再会将“化疗”作为治疗皮肤T细胞淋巴瘤的首选方案。
皮肤科还有许多难治性的炎症性疾病，如银屑病、湿疹、结节性痒疹、胫前黏液性水肿、口腔与外阴溃疡及白塞病等都具有难治性、复发性和病程冗长的特点，口服或注射GC及其他免疫抑制剂是目前较为常用的治疗手段。
多年来，根据郑捷提出的“针对皮肤的治疗”观点，经长期努力，终于找到了理论依据。如，导致银屑病发生的最重要细胞因子——白介素17（IL-17）并非来源于外周血的Th17细胞，而是皮肤真皮层的 T细胞，该细胞是皮肤的“原住民”，并非是来自于血液循环细胞。该项研究结果发表于2011年《免疫（Immunity）》杂志，《自然-免疫学评论（Nature Reviews Immunology）》发表专论，称为“天然免疫系统的重大发现”。
2003年郑捷与上海家化合作，研制出“玉泽”皮肤屏障保护剂，用于银屑病、湿疹、特应性皮炎的辅助治疗和预防复发，老年性瘙痒症、鱼鳞病的治疗；口服沙利度胺、激素霜剂局部封包和大功率UVA1照射治疗结节性痒疹；局部注射倍他米松联合激素霜剂封包和大功率UVA1照射治疗胫前黏液性水肿；短期口服沙利度胺、长期白芍总苷维持的方法治疗口腔与外阴溃疡及白塞病。
这些创新疗法在国内外的学术会议上交流，在专业杂志发表，被越来越多临床医师采纳，使众多患者避免了不必要的GC系统治疗。