胰岛素抵抗的认识史
Horold Himsworth1939年曾在伦敦皇家内科医师学会的戈尔斯敦讲座上作过题为《糖尿病的若干机制》的讲演。在那三场讲演中，他引用证据认为糖尿病的根本病变是组织利用葡萄糖能力的弱化；而高血糖则是一种受调控的代偿现象，其目的也就是为了有助于组织对糖的利用。此外，他对“糖尿病所有原因均可以用胰岛素缺乏来解释”的传统观念发起了挑战，提出了一个当时看来有点邪乎的论点：”糖尿病既可由于胰岛素的不足，同样也可由于胰岛素功效不足所致。”由此；胰岛素抵抗（IR）病因说的论点在近乎70年前就产生了。
1949年，在皇家内科医师学会的一次讲座上，Himsworth再次发出这样的呼声：”原发性胰岛素缺乏只是糖尿病综合征的原因之一，但不是最常见的原因。”遗憾的是，在其后的数十年中IR病因说都很少得到同行的支持。但时至上世纪70年代，随着量化胰岛素介导糖代谢的方法的引用，人们才恍然大悟，明白了绝大多数2型糖尿病（T2DM）病人，是属于Himsworth所说的那种“胰岛素不敏感”类型，其后Warram等（1990）和Lillioja等（1993）的前瞻研究相继发表，证实IR及/或代偿性高胰岛素血症（作为IR的一个替代指标），预告2型糖尿病的发病，为Himsworth关于糖尿病临床综合征机制的先见之明提供了决定性的证据。
几乎同时，IR时2型糖尿病病因学上的重要性得到了广泛的认同。看来似乎有必要指出，明白无误的高血糖症只发生在小部分胰岛素作用有缺陷的个体身上，而绝大多数IR个体则能继续分泌足量的胰岛素以维持正常或接近正常的糖耐受性。然而此种应答对胰腺β细胞说并非是毋须支付代价的”善举”。IR或高胰岛素血症个体更易于发生某种程度的血糖耐受不良、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症及高血压。这些异常变化增加了心血管病（CVD）的危险，而IR或高胰岛素血症由于常伴随这些异常，所以其致CVD的作用不容忽视。为了强调IR个体发生T2DM和CVD的危险增加，因此“X综合征”这一名称就以提出观念的方式被引入医学领域，使人们懂得胰岛素的缺陷为何会增加非糖尿病个体患CVD的危险。
自从我们提出诸多与IR或高胰岛素血症相关异常的集束现象增加了CVD危险的论点以来，已有大量资料积累；此外，我们也知道在IR的非糖尿病个体身上还有更多的因素。最近，按美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III（NCEP ATPIII），组成X综合征CVD危险这个生理学概念的若干成分被用作诊断代谢综合征（MS）的指标。ATP III采用糖耐量不良、高甘油三酯血症、低HDL-C血症和高血压的4项异常作为诊断MS的标准，与构成X综合征的成分相平行，但这两个概念之间有两项重要的不同之处。简单谈来，肥胖并非X综合征的组成成分，因为肥胖与其他几个变数不同，它并非IR的后果，而仅是增加了个体发生IR的易患性，随后再引发各种不良后果。这一观点获得了Ninomiya等发表（2004）的研究成果的支持。Ninomiya等对《第三次国家健康及营养检查调查》（NHANES III）研究中的数据的分析表明，按ATP III所设定的标准，腹型肥胖是5项变数中唯一的一项与CVD或脑卒中无统计学关联的变数，这一研究发现可能反映高腰围通过该综合征的其他成分间接地发挥作用。按照同样的思路，缺少体力活动在增加IR易
患性方面的作用，也应该与肥胖相同。Wessel等（2004）和Sullivan等（2005）的前瞻性研究显示，缺少体力活动在增加患2糖型尿病或CVD危险方面的力度，如果不更大的话，亦乎是相同的。
从更深层面上来说，X综合征的命名着重于提供一个生理模型，解释胰岛素功能缺陷何以不仅能致2型糖尿病，且能致CVD。而
MS则是一个临床诊断名称，根据ATP III拟定的标准，符合5项指标中的3项即可作出诊断。ATP III拟定的这一MS诊断标准在实际应用中也存在“帮倒忙”的可能性。譬如某一个体仅血甘油三酯和血压2项指标符合MS的要求，则按该标准，就不能诊断MS，而Ninomiya等的研究都提示这2项指标恰恰是预示某一个体发生CVD或卒中的力度最大的指标。对于诸如此类不能满足ATP III诊断标准的个体，临床处理办法是否应该有所不同呢？这个问题值得研究。
Circulation上曾刊登Wilson等的研究报告。作者对3323名基线无CVD或T2DM的中年成人进行了8年的追踪。在此期间，26.8％的男性和16.6％的女性发生了MS（按ATP III制定的5项指标中3项“达标”的诊断标准），174例发生CVD，107例发生冠心病，178例发生2D型糖尿病。经计算，该研究中，男性MS对CVD、CHD和T2DM的年龄标化相对危险（RR）分别为2.88，2.54及6. 92 ； 女性MS 则分别为2.25 ， 1.54和6.90。男、女MS发生T2DM的RR相同，其它2项女性RR较低，Wilson等的研究不仅有力地证实了IR及诸多异常的集束现象（MS）能增加了T2DM和CVD的危险，进而又表明与IR相关的诸多异常集束状态对预示T2DM的力度要比预示CVD强，考虑可能某些CVD危险因素与IR无关（譬如LDL-C血清浓度升高）。他们又指出，预示T2DM和CVD的力度并不依赖于ATP III制定的项中3项诊断标准的“达标”；2项“达标”似乎与3项“达标”具有同等预示力度。对该研究的后一种发现他们认为是与一种假说是相一致的，这一假说认为即使是较轻程度的诸危险因素的集束现象，也反映了整体的IR病理生理基础，各个危险因子也可能（边缘性地）参预了IR的表达。Wilson等的研究发现预示不良CVD转归的最佳指标是血压和低HDL-C浓度，而预示T2DM的最佳指标则是空腹血浆葡萄糖浓度。
Wilson等除了指出在判断不良转归方面，2项异常和3项异常具有相同的力度；临床处置的重点也随着存在哪几项特定的异常而更动之外，还强调ATP III诊断标准罹患率的高、低，各地差异极大。他们的调查很重要，因为它支持了这样的观点：即，判断一名具体的病人时，确定其是否存在任何一种或几种，可用简便方法测出的，与IR相关的异常，其实际意义要比光着眼于计较病人是否具备MS诊断标准的3项异常大得多。最近发布的美国糖尿病学会和欧洲糖尿病学会的联合公报也表达了相同的立场。公报的结论是：
（1）应避免给病人使用MS这个诊断名称；
（2）对于具有任何主要CVD危险因素的成年人，应对其是否还存在其它CVD危险因子作出评估；
（3）针对所有的CVD危险因素，应进行个体化的、积极的治疗。
Wilson等提供的资料看来应该可以结束这场围绕IR的重要性及其致T2DM和CVD危险性的争论了，但是由Himsworth首先提出的
IR，在人类疾病中扮演何种角色的故事还远未结束。T2DM和CVD并非是IR仅有的2项不良后果。有充分的证据表明有几种临床综合征容易发生在IR或高胰岛素血症个体身上，其中包括多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、某些类型的癌症以及睡眠性呼吸紊乱症。此外，IR对HIV感染和精神分裂症的药物治疗可能产生不良影响，IR也有可能参与各种神经退化性疾病的演变。
总之，Wilson等评估了ATP III标准在诊断MS和预测T2DM和CVD的能力。ATP III并非明显感到必需拟定出MS诊断标准的唯一机构。我认为与其耗费精力反来复去地讨论各式各样的定义，还不如停止有关熟优熟劣的辩论，而在今后的日子里集中精力探究许多尚未解决的有关IR及其伴生的异常如何致病的机制。邱吉尔在取得阿拉曼战役胜利后，在英国议会的演说中曾称：”现在，还谈不上结束，甚至也还算不上是结束的开始，但是也可能看成是起步的结束。”他的这番话倒颇能恰如其分地钩划出此时此刻我们在探索这个近70年前由Himsworth开辟的研究领域（IR对人类疾病影响）时的心情。
编辑：范伟伟
