骨髓增生异常综合征诊断及其治疗

实验室检查
1．血象
       90%以上的MDS患者存在贫血，贫血合并血小板减少者约占20％，贫血合并白血病减少者约占5％，单一白细胞或血小板减少者或单核细胞增加者各占5％。50％的患者在确诊时表现为全血细胞减少，而各系血细胞减少的程度不等。
       红细胞的大小和形态不一，可呈大细胞或正细胞性，可见形态异常，最常见为卵圆形红细胞，另有椭圆形、球形、泪滴状或口形，可有染色过浅或点彩红细胞。此外，将近半数的患者外周血可见有核红细胞。网织红细胞通常正常或下降，偶有增加者。中性粒细胞数量减少，并可见原始及幼稚粒细胞，胞浆着色不均，颗粒减少，可见核浆发育异常，如假性Pelger-Hu?t异常，另可见核分叶过多或巨大分叶等。单核细胞常增多，胞浆多伪足突起，颗粒可增粗而类似早幼粒细胞，也可有Pelger样畸变，或笔架状或佛手状核。淋巴细胞胞浆嗜碱蓝染，核染色质疏松，胞体较大。血小板形态异常亦较多见，如巨型血小板，血小板内颗粒缺如或增多，血小板功能亦可能异常。有时外周血中尚可见小巨核细胞。
2．骨髓象
      多数患者骨髓增生为活跃至极度活跃，仅10％左右为增生低下。穿刺不同部位时，原始细胞比例及其形态异常程度可能存在差异．因而往往需要多次、多部位穿刺涂片。MDS的主要细胞形态学的特征即病态造血的存在，各系血细胞均有其相应表现。
（1）红细胞系统
       红系比例过多（>60%）或过少（<5%），以中幼红以下阶段为主，或有环状铁粒幼细胞增多（≥15%）。除原始红细胞外，各分化阶段的有核红细胞均可见程度不等的巨幼样变，但其巨幼样变的程度较巨幼红细胞性贫血的程度为轻。细胞核数目增多，可有核畸形，如锯齿状、核碎裂、核凹陷及芽状突起等。胞浆染色不均匀，呈多嗜性或点彩状，可见Howell-Jolly小体或Cabot环等。成熟红细胞明显大小不等，可见多种形态异常，如巨大红细胞等。糖原染色（PAS）可阳性。
（2）粒细胞系统
       原始幼稚阶段的粒细胞有不同程度增多，细胞核可分叶过少或不分叶，呈假性Pelger-Hu?t异常，核浆发育不平衡，核染色质可异常致密集聚成块；早幼粒细胞可类似单核细胞，中幼粒细胞有双核或分叶核，中性粒细胞核可成环状，颗粒过多、过少或无，可分布不均。成熟粒细胞胞浆呈嗜碱性，着色不均，可有空泡。粒细胞碱性磷酸酶活性明显下降，过氧化酶活性降低。
（3）巨核细胞系统
       巨核细胞数量正常或增加，该系病态造血的常见表现为淋巴样小巨核细胞，其胞体呈圆、卯圆或不规则形，核浆比例大，胞浆少，但常有小泡状突起，多呈较强嗜碱性，胞浆内多无颗粒或颗粒减少，可有空泡。另可见单圆核、多圆核、大单圆核或多分叶巨核细胞等。
3．骨髓活检
       通过骨髓活检，对MDS进行病理学诊断的主要依据为未成熟前体细胞异位现象（abnormal localization of immature precursors, ALIP）。正常骨髓中的造血细胞分布规律是，巨核细胞和红细胞在骨小梁间区和中央区，围绕中央血窦，巨核细胞散在紧附窦壁，胞浆可伸入血窦内；幼红细胞集聚成团形成小岛。较早期的粒细胞在近骨小梁内膜表面，较晚期幼粒细胞渐向髓腔中央移动，一般不会集聚成团。而在MDS患者的骨髓中，幼红细胞岛和巨核系移向骨小梁旁区或表面，而未成熟的粒系前体细胞不在骨小梁旁区而向小梁间中央区移动，并形成细胞团簇，3～5个细胞为集丛，>5个细胞为集簇，即所谓ALIP，若一张切片上检测到≥3个集丛或集簇者为ALIP阳性。此现象阳性者向白血病转化的机率高，但ALIP现象并非MDS所特有，也见于巨幼红细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等疾病，应注意鉴别。此外，MDS患者的骨髓组织常伴有纤维化，多为轻至中度。
4．细胞与分子遗传学检查
       文献报道中MDS染色体异常的发生率各不相同，约为20%～90%不等。最常见的染色体异常包括-5/5q-,-7/7q-,+8, 20q-等，但其他任何的染色体异常均有可能发生。染色体异常往往与临床上某些特点及其预后相关，如具有-7改变的患者常易发生感染和向白血病转化，而具有5q-、20q-的患者预后则较佳。但存在复合染色体异常者一般预后不良。
       有关MDS的基因突变研究得最多的是ras家族，主要是N-ras基因的点突变，其发生率大约20％上下，最多有报道为50％。其突变率随病情进展而逐渐增加，且有该突变者转化为白血病的可能性较无突变者增大，并有研究显示该突变的存在可显著影响患者的生存期。其它研究较多的基因还包括bcl-2、c-myc、c-fms和p53等。
5．细胞培养
       造血祖细胞培养包括混合集落形成单位（CFU-MIX）、粒细胞-巨噬细胞集落形成单位〔CFU-GM〕、红细胞集落形成单位（CFU-E）、红细胞爆式集落形成单位（BFU-E）、巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）等。不同亚型的MDS骨髓细胞培养的结果可能不同，多数MDS患者的造血祖细胞集落生长减少或不生长，RA和RAS型者多为集落，集簇生长正常或集落生长减少；RAEB和RAEB-t型多为集簇/集落增加或集落、集簇不生长。
6．其它检查
       如铁蛋白检查可能对MDS的诊断及预后判断有参考价值，另外，MDS患者可存在免疫系统异常，如CD4阳性细胞数量减少，NK细胞数量也常下降，免疫球蛋白亦可见异常，并可见自身抗体。

鉴别诊断
       根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体外造血祖细胞集落培养的结果，MDS的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS。MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与以下疾病鉴别：
       1．再生障碍性贫血(AA)：常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而AA无上述异常。
       2．阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)：也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55↑+、CD59↑+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。
       3．巨幼细胞性贫血：MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B↓(12)缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B↓(12)不低，以叶酸、维生素B↓(12)治疗无效。
       4．慢性粒细胞性白血病(CML)：CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。

治疗
       MDS尚无满意的治疗方法，MDS国际预后积分系统(IPSS)是依据患者血细胞减少的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危0分；中危-1 (Int-1)0.5～1分；中危-2(Int-2) 1.5～2分；高危≥2.5分。对于低危或者Int-1级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分化和生物反应调节剂等治疗，而Int-2级和高危组MDS主要是提高存活，采用AML的联合化疗方案和造血干细胞移植。
       1．支持治疗：对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。
       2．促造血治疗：能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等；造血生长因子，如G-CSF、红细胞生成素(Epo)等。
       3．诱导分化治疗：可使用全反式维A酸和1,25-(OH)↓2-D↓3，少部分患者血象改善。造血生长因子(如GCSF联合Epo)也有诱导分化剂作用。
       4．生物反应调节剂：沙利度胺及其衍生物对5q↑-综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组MDS目前尚有争论。
       5．去甲基化药物：MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。地西他滨作用机制与5-氮杂胞苷类似，CR率约14%。
       6．联合化疗：对于脏器功能良好的MDS患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。
       7．异基因造血干细胞移植：这是目前唯一能治愈MDS的疗法。由于MDS多为老年患者，移植相关死亡率偏高，低危患者既往较少移植。近来随着降低强度的非清髓性造血干细胞移植技术日益成熟，移植能用于更多低危MDS患者。IPSS-Int-2和高危者，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者首先应考虑是否移植。

预后与转归
       MDS是一组后天异质性造血细胞发育异常的疾病。部分病人可以转化为急性白血病 。MDS的预后，与年龄和体征，FAB分型，外周血象和骨髓象，染色体异常有关。年龄和体征与预后：本病好发 于中年已上，老年人患MDS的预后比中年人差，MDS患者有严重贫血，广泛出血，肝脾明显肿大者疗效也不佳。 FAB分型与预后：MDS的FAB分型对预后有很大的意义。如果MDS患者进行性全血细胞减少，提示病情恶化，多数病人预后不良，一般低危组（RA,RAS）患者的生存期长于高危组，RA和RAS二型，发展成为白血病的的比例较低，中数生存期也较长。（RA RAEB,REEB-T或CMML这三型的发生率较高），中数生存期较短。
       外周血象和骨髓象与预后；在 MDS-RA.RAS患者中，外周血中可见到有核红细胞，假性pelger-Huet异常，淋巴样的小巨核细胞等，同时伴有原始及幼稚细胞的比例增多。这重情况易转化为白血病。MDS患者血象中出现原始细胞或骨髓中原始细胞>=0.05，均提示预后不良。 在 RAEB-T亚型中，血象骨髓象中原幼细胞内AUER小体阳性的患者完全缓解率比AUER小体阴性的患者要高，生存期也较长。
       染色体异常与预后： MDS是多能造血干细胞的异常，从异常干细胞产生的病态血细胞都是克隆的，伴有染色体核型异常的MDS患者，中数生存期都较短，特别是有复杂染色体异常的，预后更差。
       MDS的转归不外三种情况：好转，缓解，恶化。转归倾向的关键，在于体质的强弱，脾肾的盛衰，肝气的调达。一帮般在RA,RAS二型中，如果体质素虚，虚损不重脾肾未衰，情志畅达，通过调理，脏腑间的病理性乘侮现象，逐渐转变为生理性生克制化关系，各种症状逐步缓解，渐归稳定，甚至好转，MDS属痼疾难证其好转过程是很长的，中医的治疗和防护当以年月计，切不可稍好转，冒然停止调治，导致复发。

难点与对策
       普遍认为 MDS的本质是一种造血细胞逐步由正常至间变，进而向白血病转化并同时伴有形态学改变（病态造血)和造血功能异常(无效造血)的疾病，即良性，间变和恶性造血克隆在MDS共存。病因，病机，转白规律乃致诊断和治疗等一系列问题都是难点。
难点之一： MDS的诊断
       由于临床表现的复杂性（如病态造血可有可无），形态学技术的局限性，临床医师对 MDS的认识缺乏正确性，临床MDS的误诊，漏诊不鲜见。这是当前亟待解决的难点。为此，在以下方面应加强和努力。
       1、保证 MDS诊断的可靠性.
       2、注意鉴别诊断， MDS的排除诊断应包括有关溶血性贫血，再生障碍性贫血恶性肿瘤，肝病，肾病，免疫系统疾病及结核病的检查。
难点之二：对 MDS却乏有效的治疗方法
       如何减少或延缓 MDS病人向急性白血病转化是治疗的一大难点。目前对不同类型的MDS，采用相应的不同治疗对策。
       MDS有三种转规;好转，缠绵，恶化，转规顷向的关键，在于是否坚持合理科学的治疗。体质的强弱，脾肾的盛衰，肝气的调达。因此，对于各型MDS的治疗应采用综合或中西医结合的措施治疗，具体包括：西医刺激骨髓造血（RA,RAS型）诱导分化(RA,RAA,RAEB）小剂量化疗（RAEB型），联合化疗（RAEB-T）,中医辨证论治，饮食调理，生活调理，精神调理，通过中西医综合治疗以期抑制骨髓病态造血，提高机体免疫功能，从而使MDS好转，减少或延缓恶化。

康复指导
       1、注意营养 合理调配饮食，对肉类，蛋类，新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。
       2、忌口，鸡属阳，动风。 MDS虚实夹杂，邪毒内壅助火动风之品宜忌。特别是阴虚火旺，出血,痰湿交阻者尤要注意。
       3、冬虫夏草炖鸭 冬虫夏草 5g，鸭75g，生姜3片，黄酒5g，水200ml,适加盐油调味，文火炖两小时，饮汤食肉。治疗MDS气阴不足，神疲乏力，舌淡红，脉细者。
       4、精神调理 肝气郁结与 MDS的发病关系密切，有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激，因此提倡虚怀若谷，胸襟开阔，提高修养，在疾病调制的过程中易非常关键。

                                                                                                 编辑：范伟伟