从指南演变看血脂异常防治趋势

　　LDL-C是调脂治疗的首要目标

　　北京阜外医院李建军教授介绍说，胆固醇进入血管内皮下，是动脉粥样硬化的始动因素。流行病学证据表明，血清胆固醇水平每升高1%，人群的冠心病危险性增加2%;同时，总胆固醇水平升高，心血管死亡的风险显著增加。1984~1999年北京冠心病死亡率增加的原因分析研究也说明，胆固醇升高是北京冠心病死亡增加的主要原因(77%);与此相对应，1986~2002年瑞典冠心病死亡率降低的原因分析发现，胆固醇下降是冠心病死亡降低的主要原因(39.5%)。另外，美国NCEP ATPIII研究指出，LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关;胆固醇治疗研究人员进行的荟萃分析也表明，LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件风险降低22%。

　　首都医科大学附属北京天坛医院心内科陈步星教授就此指出，有了这么多的流行病学相关证据之后，各大指南一致推荐LDL-C是调脂治疗的首要目标。像2004年NCEP ATPIII指南提出，LDL-C是降脂治疗的主要靶标;2007中国成人血脂异常防治指南将LDL-C也作为首要目标;2011年欧洲ESC/EAS指南提出，TC(总胆固醇)和LDL-C是降脂治疗的主要靶标。所以，目前所有指南均将LDL-C作为首要干预靶点;若血脂指标情况不明(如基层医院受条件所限，无法测LDL-C)，可考虑将TC作为治疗靶点。而且，2011年ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐，根据循证医学证据分为若干等级，使干预靶点多样化。但指南明确指出尽管HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)和CVD(心血管疾病)风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点。

　　更低的目标值被广泛认可

　　但是，近些年各学会推出的指南对血脂的管理原则并不是一成不变的。陈步星指出，2011年，欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南，既往指南(包括2001 NCEP ATP Ⅲ和2007中国指南)关于“血脂合适水平”的描述被摒弃。

　　“这是源于近年来血脂水平‘分层管理’的观念深入人心。”陈步星说，ESC/EAS指南要求，基于SCORE评分对血脂异常进行危险分层(低危、中危、高危和极高危)，以指导治疗策略。在分层上，对极高危人群界定更加宽泛;治疗上，对高危/极高危人群无论其LDL-C基线水平如何，均要积极启动他汀的治疗。此外，值得关注的是，LDL-C治疗目标值较以往指南更趋严格，极高危患者要求<1.8mmol/L(70 mg/dL)和/或LDL-C下降>50%。

　　“回顾既往指南推荐可以看到，无论是ACS还是稳定性CHD、2型糖尿病、卒中等治疗中，LDL-C的目标值越来越低，由2004年ATP Ⅲ的100mg/dL到2011年欧洲ESC/EAS指南的70mg/dL，这是基于既往大量临床研究的循证医学证据的结果。”陈步星说，总之就是强化治疗人群范围更广，药物治疗更积极，降脂目标值更低。

　　李建军也认为，只要LDL-C水平超过了最佳正常范围，就可出现动脉粥样硬化斑块，所以LDL-C水平还是尽量低一些为好。需要注意的是，LDL-C在人群中的平均水平并不等于最佳水平，研究显示，不同的无粥样硬化人群的LDL-C水平为35~70mg/dl之间，所以最佳LDL-C水平应在70mg/dL以下。同时，每降低一点LDL-C水平，就会降低一点心血管事件发生风险。CTT荟萃分析就显示，LDL-C每降低0.51mmol/L，主要血管事件风险就进一步降低15%。

　　陈步星还指出，很多研究结果不仅提示，LDL-C降至70mg/dL以下，高危患者无事件生存比例增加;而且当患者的LDL-C降幅超过50%时，动脉粥样硬化的斑块体积会缩小，心血管事件发生率更低，缺血性卒中事件发生率更低。数据清晰显示，无论LDL-C基线水平如何，LDL-C降得越低，心血管风险减少越多。因此，即使LDL-C正常者，他汀治疗依然获益。

　　此外，2012年美国糖尿病学会(ADA)指南指出，对于合并心血管疾病的患者，血脂干预的首要目标为LDL-C<70mg/dL;欧洲2012 CVD预防指南要求，具有极高危心血管风险的患者中，推荐LDL-C的目标浓度<1.8 mmol/L(小于~70 mg/dL)，或当不能达到目标水平时，LDL-C降低值≥50%;2012年更新的加拿大心血管协会指南(CCS)指出，对于部分反复血管疾病或极高危(确诊心血管疾病并有多个重要危险因素)的患者，LDL-C <1.8 mmol/L 是有依据的。

　　“所以不难看出，当前基于循证医学证据的血脂管理指南其演变的整体趋势是，分层管理和更低的LDL-C目标值，更广泛的目标群体和更大的治疗强度。”这是两位专家的共同认识。

　　他汀治疗存在局限性

　　调脂治疗的目标有了，那么治疗的效果如何呢?“目前国内外血脂调查都显示，人群的血脂达标率不足，尤其在极高危人群中，提示临床急需加强血脂优化管理。”陈步星介绍说，一项流行病学、多中心研究调查了11个欧洲国家和加拿大的22,063位接受他汀治疗的门诊患者的血脂情况，发现接近一半接受他汀治疗的患者LDL-C没有达标;我国第二次血脂治疗现状调研结果显示，中国大部分高危(47%)/极高危(62%)患者未能达标(极高危者LDL <70mg/dl，高危者LDL <100mg/dl)。

　　李建军对我国血脂达标情况也表示担忧，他指出，这与他汀单药治疗的局限性有一定关系，即常规剂量治疗LDL-C降幅有限。他汀类药物普遍存在着一个“6规则”，也就是他汀类药物的大部分降脂疗效来自于初始剂量。如果需要依靠增加剂量来提高疗效的话，他汀类剂量每增加一倍，只能带来额外“6%”的LDL-C降幅。研究发现，8倍常规剂量的他汀类药只能进一步降低约18%的LDL-C。同时，大量临床研究的数据汇总分析显示，LDL-C要达到目前指南要求的50%的降幅，即使是目前使用的强效他汀，也需要大剂量才能达到，像瑞舒伐他汀要40毫克，阿托伐他汀要80毫克。

　　而如果大剂量翻倍使用他汀类药，除了增加患者经济负担外，更重要的问题是副作用加大，对患者不安全。李建军指出，有研究证明，随着他汀剂量的增加，其对肝脏和肌肉的不良影响都增大;且大剂量他汀显著增加糖尿病风险。而今年发表于BMJ的一项旨在比较大剂量他汀对比小剂量他汀与急性肾功能损害关系的研究指出，大剂量他汀治疗120天内，在无慢性肾病史患者中，因急性肾功能损害而入院风险较小剂量他汀显著增加34%。“这一最新研究结果值得临床关注。”李建军说。

　　另外，他汀类药物在长期应用过程中还存在疗效的“逃逸现象”。他汀类的“逃逸现象”是指在他汀类药物延展治疗期间，患者在起始反应出现后发生的LDL-C水平缓慢升高。

　　两位专家一致认为，他汀类药物治疗为动脉粥样硬化防治提供了重要武器，但总体来看心血管疾病残余风险仍然存在。因此，在血脂异常的管理中，寻找新的药物和新的靶点是动脉粥样硬化防治的新方向。例如，选择性胆固醇吸收抑制剂可以有效减少胆固醇在肠道的吸收，与抑制胆固醇合成的他汀类药联合调血脂时作用机制互补，具有协同增效的作用，是一种降低LDL-C，实现有效达标的新选择。