2010年度国内干细胞研究进展盘点

　　时间流逝如同白驹过隙，转眼又到了2010年的尾声。今年对我们国家来说是不同寻常的一年，上海世博会和广州亚运会顺利举办，GDP超过日本位居世界第二，Cell Research影响因子首次突破8；同样，今年也是我国干细胞领域不同寻常的一年。去年的这个时候，生物谷就国内2009年干细胞研究的成果做了一个总结。依照惯例，现将国内今年干细胞研究的成果总结如下。由于干细胞研究的范围很大，某些工作在这里可能没有提到，特此向这些工作的作者致以诚挚的歉意。

　　一、干细胞的概念及研究历史

　　目前科学界公认的干细胞的定义是：干细胞（stem cells）是这样一类细胞，它们可以自我更新(self-renew)，即通过细胞分裂产生的两个子细胞中至少有一个仍是干细胞；同时它们在特定的条件下可以分化成不同类型的功能细胞，与之相关的一个衡量标准是可以形成有功能的器官或整个个体。

　　20世纪初就有科学家提出“干细胞”这个概念，然而直到1963年，加拿大研究员Ernest A. McCulloch和James E. Till才首次通过实验证实干细胞的存在。他们发现小鼠的骨髓细胞中存在可以重建整个造血系统的细胞，即造血干细胞。经过近五十年的研究，造血干细胞是目前研究最清楚的干细胞，为干细胞其他领域的研究提供了许多指导性意见。迄今为止，人类陆续在其他器官中发现成体干细胞(adult stem cells)，如小肠、皮肤等。

　　除了成体干细胞外，人类还从发育早期的胚胎中建立多能干细胞系（pluripotent stem cells）。最早是从畸胎瘤中建立胚胎瘤细胞系（embryonal carcinoma cells），在此基础上1981年Martin Evans和Gail Martin分别建立了小鼠胚胎干细胞系(embryonic stem cells)，该项成果也让Martin Evans和另外两位科学家获得了2007年的诺贝尔奖。1998年来自美国威斯康辛大学的Thomson JA等人在Science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。由于人胚胎干细胞系可以分化成人体任何一种细胞（包括神经、心肌、造血、肝脏、胰腺等细胞）并应用于移植，这为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法。因此，该研究立即引起科学界巨大轰动，开创了干细胞研究的全球浪潮。2006年，日本京都大学教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）等人在Cell杂志上报道通过转染四种转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。由于该方法解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点（效率低；需要大量卵细胞；建立胚胎干细胞系需要破坏胚胎，引起道德伦理争议。目前尚无人核移植多能干细胞建系的成功报道），因此，该研究立即在全球掀起iPS研究的浪潮，使该领域成为热门中的热门，而山中伸弥也成为诺贝尔奖得主的热门候选人。

　　二、2010年我国iPS研究的成果

　　由于iPS细胞巨大的潜在应用价值，2010年，它仍然是干细胞领域的主角。目前iPS领域的研究趋势为：优化建立iPS细胞的方法，最终得到可用于临床的iPS细胞；研究重编程（即体细胞变成多能干细胞）的分子机制，并用来指导iPS技术的优化；将病人的体细胞重编程为iPS细胞，用来研究疾病的发生机制和筛选药物。

　　2.1 建立iPS细胞方法的优化

　　由于建立iPS细胞的传统方法是利用病毒载体将重编程因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）转入体细胞内，而病毒载体会随机插入到体细胞的基因组，造成突变，进而影响iPS细胞的应用。为了解决这一难题，科学家提出许多策略，包括使用非整合载体、选择合适的体细胞、筛选可以替代重编程因子的小分子、优化培养基等。

　　北京大学的邓宏魁教授和中科院广州生物医药与健康研究院的裴端卿研究员分别在Cell Research上报道建立单因子iPS细胞（Oct4-iPS）。邓宏魁的研究组利用Oct4和四个小分子将小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)重编程为iPS细胞，而裴端卿的研究组利用Oct4和BMP4（一种细胞因子）将小鼠成纤维细胞重编程为iPS细胞。最近，美国Scripps研究所的丁胜研究员在Cell Stem Cell上报道利用Oct4和小分子将人的体细胞重编程为iPS细胞。这些进展使iPS细胞更接近临床应用，为实现只通过小分子重编程体细胞奠定了基础。在此之前，只有德国马克斯普朗克研