HIV疫苗研发的复兴——未来方向
Wayne C. Koff, Ph.D., and Seth F. Berkley, M.D.
2010年7月18日至7月23日，来自全球各地的代表聚集在维也纳举办的两年一次的国际AIDS会议上。他们在会议上讨论了目前抵抗人类免疫缺陷病毒（HIV）被忽略的状况。尽管今天涌现出的资源和增加的项目数量是史无前例的，但当每两个患者开始接受HIV治疗同时会出现5名新感染的患者。此外，来自世界卫生组织的新指南认为HIV感染患者早期接受治疗将明显增加接受治疗的患者的数量。如果我们想要控制这种流行病，就必须认识到开发和研制出更有效的预防工具的紧迫性，尤其重要的是研制出一种安全且有效的HIV疫苗。
在最令人兴奋的研发中，今年是取得一系列成就的一年，集中代表了HIV疫苗研发的一个复兴。其中包括首次通过人类免疫作用抵抗HIV感染的演示，采用的是包含金丝雀痘载体质数加上泰国RV试验中的一种蛋白亚族增量。已明显改善猕猴的猿猴免疫缺损病毒（SIV）感染的新疫苗方法现在已开始应用到临床试验和识别新型有效、广泛使用的中和单克隆抗HIV抗体中。该抗体对目前用于疫苗研制的病毒有很好的靶向性2、3（见图表）。事实上，几周前，来自国家过敏和感染疾病研究所疫苗研发中心的专家组已发表了一些新的发现，鉴定了这些广泛使用的中和抗体的最新发展情况以及HIV广泛、有效的中和作用的结构基础。3
三聚体HIV包被的动作电位糖蛋白（gp120和gp41）上潜能疫苗易受攻击的目标
：已识别出了广泛中和单核抗体，靶点是糖蛋白120（gp120）上的 CD4结合部位（b12，VRC01，HJ16）、gp41膜近端表面区域（MPER）(2F5, 4E10, Z13e1)、聚糖保护区（2G12）和存在于gp120（PG9,PG16）可变环结1,2,3处的抗原决定基部位。
在这些进展基础上，未来HIV疫苗研发者将沿着三个轨道前进。概括来说，他们的注意力将集中到扩展RV44有效性试验中观察到的有限保护作用。其中试验包括以预防免疫相关性的解释说明为目标的研究。到2013年，试验的目的应该是评价与RV144疫苗有关的候选疫苗。相关数据也应该来自正在进行的2B检验观点试验，而这些试验是对含有DNA质数加腺病毒血清型5载体增加治疗法的评价。到那时，目标为战胜HIV基因多样性、含有马赛克抗原的不同腺病毒载体的异源性质数-增量疗法也将应用到临床试验中，而且如果有关安全和致免疫性的初始数据获得批准的话，他们将会进入到2B期阶段试验。
在这期间，临床试验将努力集中在优先选择和推进新型候选疫苗的工作上，而他们工作的基础是病毒载体的复制和其他含有异源性载体质数和载体或亚型单位增量的治疗方法。这些候选疫苗的开发者们将尝试达到缩减生命的SIV疫苗在非人类的灵长类（其感染可通过将载体负荷抑制到无法检测的水平来进行预防或控制）中获得的稳健效果，从而使得这些疫苗足够安全的应用到人类身上。
从长远来说，许多研究者将集中于候选疫苗的研制方面，从而制造出更广泛的对抗HIV的中和抗体，使疫苗预防HIV感染的能力达到最大化。在非人类灵长类中对广大中和单克隆抗体进行的研究已为以下原理提供了证据：这类抗体能够达到防护作用。4另外，对易受这些抗体中和作用的HIV独立群进行的分析提示将这两种新的、更有效的抗体联合起来应用可能会中和95%以上的HIV多样独立群。现在，有更多的努力集中到了解剖这些抗体在HIV上的结合点以及逆转录工程免疫原诱发具有类似效能和中和范围的抗体的能力问题上。近来，Merck公司的一个研究小组为潜在的原理提供了证据，方法是展示疫苗可以从HIV特异性抗体开始识别免疫原。5
这些最近的进展表明：过去十年里在AIDS疫苗研究领域不断投资的资金现在已取得了成效。不幸地是，根据HIV疫苗和微生物杀虫剂资源追踪工作小组的统计，全球金融危机的到来使得HIV疫苗研究和研发领域的投资降低了大约10%。但这不是放慢努力的时候。创造出一种有效的HIV疫苗将需要：学术界和生物技术行业持续不断的努力；长期稳定、灵活的资金资助；优秀、出类拔萃的年轻科学家的贡献；继续接触发展中国家社区，在那里进行有效性试验；与疫苗企业合作进一步研发和研制疫苗。充分利用近来在HIV疫苗领域取得的发展将帮助我们确保有预防HIV感染的必需工具，从而使我们能够在未来国际AIDS会议上讨论我们是如何战胜HIV的问题。
摘自：The New England Journal of Medicine
编译：柏芳
（版权归原作者所有，本文仅供内部学习）
参考文献
1. Rerk-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009;361:2209-20.
2. Walker LM, Phogat SK, Chan-Hui PY, et
