DNA修复机制的新发现

　　科学日报（2010年10月5日）-隐没在它的双螺旋结构中，DNA拥有，指挥着发生在细胞里的、对于生命来说是必要的，所有进程的化学蓝图。因此，修复DNA损伤和保持DNA的完整性是细胞的首要目标之一。

　　范德堡大学、宾夕法尼亚州立大学和匹兹堡大学的研究人员已经发现，一条根本性的新途径，DNA修复酶能够检测、修复在化学碱基上的损伤，这些碱基构成了遗传信息的“字母”（补充，当然这些不是真正的字母，而是化学组构）。这项研究报道在《自然》杂志10月3日的提前在线公开出版物上。

　　“普遍的信条，那即是DNA是‘坚固的’-非常的稳定，”生物科学的副教授，主持这项研究的Brandt Tichman说到，“事实上，DNA是高度活化状态的。”

　　在适宜的一天里，在人体细胞的DNA有1百万的碱基被破坏。这些损害，是细胞里正常化学活动、辐射和毒素暴露联合作用下导致的，这些环境来源有抽烟、烤炙食品以及工业废物。

　　“在原子水平上理解蛋白质-DNA相互作用是重要的，因为它提供了一个清晰的起点用于设计药物，通过非常特别的方式，增加或中断这些相互作用的药物，”Eichman说道，“因此，这将改善许多种类疾病的治疗手段，包括（某些）癌症。”

　　这个新发现的机制，检测和修复了一种常见的称为烷基化的DNA损坏形式。许多的环境毒素和化疗药物都是能够攻击DNA的烷（基）化剂。

　　如果DNA碱基被烷基化了，它就形成了一个“缺陷”，扭曲了分子的形状，足以阻碍成功的复制。如果“缺陷”发生在一个基因上，这个基因就可能失去功能。更糟的是，存在几十个不同类型的DNA碱基烷基化，他们中的每一个对于复制来说，影响是不一样的。

　　所有的有机体已进化了一种修复这种损伤的方法，称之为碱基切除修复。在碱基切除修复中，一种叫做DNA糖基化酶的特殊酶，沿着DNA分子游走，扫描这些“缺陷”。一旦他们碰到一个缺陷，他们就会打开碱基对键，从DNA双螺旋中翻转出受损的碱基。这种酶含有一个特别形状的袋子，将受损碱基固定在所在位置，在无损骨架的条件下，同时分离受损基因。这样就在DNA中留下一个缺口（称为脱碱基位点），有另一组酶修复。

　　人类的细胞含有单一的糖基化酶，能修复烷基化的碱基，称之为AAG。它特异性地用来检测和删除，因结合了体内的高度活化、被氧化的脂类化合物而受损的“亚乙烯基腺嘌呤化”的碱基。但是，AAG也可操作其他类型的烷基化损伤。但是，许多细菌有几个类型糖基化酶，去操作不同类型的损伤。

　　“通过研究AAG，绘出这种糖基化酶是如何识别不同类型烷基化损坏的全貌是困难的，因为它能识别太多的烷基化损伤了，”Eichman说到，“因此，我们研究了细菌的糖基化酶，从另一视角，了解检测和修复过程。”那就是他们如何发现细菌糖基化酶AlKD，以及它的独特的检测和删除统筹程式。所有已知的糖基化酶基本上都以同样的模式工作着：他们翻转出受损碱基，将其固定在特定的口袋里，同时将其切除。AlKD，相比之下，不但迫使受损的碱基，而且迫使和其配对的碱基，翻转至双螺旋结构的外部来。这似乎这样起作用的，因为这种酶只能在一个获得额外正电荷的受损碱基上工作，同时也使得其他碱基不稳定。如果单独拿出来，受损的碱基会自动地分离。但是，AlKD加速了这一进程大约100倍。Eichman推测这种酶也停留在原来的位置、吸引其他的修复酶至该位点。

　　AlKD有一个分子结构，极大的不同于其他已知的DNA结合蛋白或酶。但是，它的结构可能非常相似与叫做DNA依赖激酶的另一类别的酶。这些都是非常大的分子，拥有一个小的活性中心，扮演着调节细胞反应，应对DNA损伤。AlKD用几个杆状的螺旋结构叫做HEAT重复单位去抓住DNA。类似的结构也在DNA依赖激酶的部分中被发现，这部分在激酶中作用不明，这一情况引出了一种可能性：它们在DNA修复中扮演着另外的、未被知晓的角色。

　　这种新的修复机制，也证明是理解修复酶识别、修复有毒性和致突变的缺陷，这类途径的不同点的关键所在。那是重要的，因为修复机制遗漏的致突变的缺陷会被复制到子细胞中；然而，删除有毒性的缺陷，却仅限于在原始细胞中，故它能传播。

　　Eichman指出，理解这些不同，能够寻找更有效的化学药物。这些药物都是有着很强的烷化剂，能够诱导癌症患者DNA的缺陷。因为癌细胞复制自身比机体里的正常细胞要快很多，烷化剂能够优先地杀死它们。但是，除了有毒性的缺陷可以杀死细胞外，这种烷化剂也能制造引起突变的缺陷，那会引入附加的并发症。另外，这些药物的有效率是较低的，因为他们起作用与机体里的修复机制相冲突。如果可能，