Science：揭开CXCR4分子结构与作用原理

　　10月8日,据英国广播公司（BBC）报道，美国科学家在最新出版的《科学》杂志报告称，他们获得了CXCR4分子结构的图像，也了解了该分子的工作原理。研究显示，CXCR4分子同艾滋病病毒（HIV）感染和癌症扩散有关，该分子会帮助HIV进入细胞，因此，阻断该分子有望治疗艾滋病和癌症。但也有专家表示，还需要对CXCR4的活动进行更详尽的了解。

　　加州斯克利普斯研究所的雷蒙德·斯蒂芬斯领导的研究团队使用x射线结晶学方法获得了CXCR4分子的图像，也了解了该分子的工作原理。图像显示，CXCR4分子会亲密地成双成对出现。

　　斯蒂芬斯表示，CXCR4分子结构提供了理解GPCR如何传递信息的全新角度。这些图像展示了如何设计出调节CXCR4活动或者阻止HIV病毒进入细胞的化合物，通过这种方法得到的化合物可以另辟蹊径对付HIV或者癌症。

　　CXCR4分子是“G蛋白结合受体（GPCR）”家族中的一员，“G蛋白结合受体”的超家族群已经被证明是许多药物的药理作用靶点。CXCR4分子会越过细胞膜并且将外部环境的信号传送到内部，它们对细胞生长、荷尔蒙分泌以及光感等与组织发育有关的过程都可以起到控制作用。一般而言，CXCR4也有助于激活免疫系统并且刺激细胞运动，但是，当激活受体的信号没有被正确调制时，CXCR4会加速癌症的恶化和扩散。慈善组织NAM主要帮助艾滋病患者改善生活，该组织的资深编辑凯茨·艾尔科恩指出，HIV利用很多受体进入细胞，比如，大多数艾滋病患者最先感染的一个病毒使用名为CCR5的受体进入细胞，随着时间的推移，病毒可能会使用CXCR4进入细胞，至于其中的缘由，目前还是个谜。不过，已经有几家公司研发出了阻止CCR5受体的药物。

　　艾尔科恩表示，能够同时阻止CCR5和CXCR4的药物或许可以有效地治疗艾滋病和癌症。但是，由于CXCR4同很多正常的免疫系统功能有关，阻止CXCR4的活动所产生的可能后果还需要更好地了解。

　　英国癌症研究所高级信息官约瑟菲娜·奎里多强调，CXCR4同很多癌症的恶化以及扩散有关，解开这种分子的结构是设计出抗癌新药的关键一步。

　　推荐英文摘要：

　　Science DOI: 10.1126/science.1194396

　　Structures of the CXCR4 Chemokine GPCR with Small-Molecule and Cyclic Peptide Antagonists

　　Beili Wu,1 Ellen Y. T. Chien,1 Clifford D. Mol,1 Gustavo Fenalti,1 Wei Liu,1 Vsevolod Katritch,2 Ruben Abagyan,2 Alexei Brooun,3 Peter Wells,3 F. Christopher Bi,3 Damon J. Hamel,2 Peter Kuhn,1 Tracy M. Handel,2 Vadim Cherezov,1 Raymond C. Stevens1,*

　　Chemokine receptors are critical regulators of cell migration in the context of immune surveillance, inflammation, and development. The G protein–coupled chemokine receptor, CXCR4, is specifically implicated in cancer metastasis and HIV-1 infection. Here, we report five independent crystal structures of CXCR4 bound to an antagonist small molecule IT1t and a cyclic peptide CVX15 at 2.5 to 3.2 angstrom resolution. All structures reveal a consistent homodimer with an interface including helices V and VI that may be involved in regulating signaling. The location and shape of the ligand-binding sites differ from other G protein–coupled receptors (GPCRs) and are closer to the extracellular surface. These structures provide new clues about the interactions between CXCR4 and its natural ligand CXCL12 and with the HIV-1 glycoprotein gp120.