肿瘤疫苗研究进展

　　激发机体免疫系统产生抗癌作用的想法源于一个世纪以前，但将之付诸实践的路走起来并不容易。

　　从理论而言，肿瘤疫苗是一种最有效、最经济的癌症治疗方法：有限次数的疫苗注射即可带来长期的抗肿瘤免疫效应，且多数疫苗毒副反应轻微，相关处理费用较少。而事实上，肿瘤疫苗尽管在大量动物实验中显示了较好的预防和治疗肿瘤作用，但该作用在临床研究中一直未能得到有效证实。肿瘤疫苗能否在癌症治疗中发挥作用，长期以来一直受到质疑。

　　人们曾一度相信，疫苗激发的机体主动性免疫反应只会针对诸如微生物感染等外来抗原导致的疾病，而怀疑其对具有自身抗原特性的肿瘤抗原能否起作用。2010年4月，美国食品和药物管理局（FDA）批准将sipuleucel-T疫苗用于无症状或症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌（mHRPC）治疗，这是FDA批准的第一种治疗性肿瘤疫苗，标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床应用，也由此掀开了肿瘤疫苗治疗的新篇章，使人们对肿瘤疫苗有了新的认识。

　　前列腺癌治疗性疫苗

　　峰回路转，开辟疫苗抗癌之路

　　肿瘤抗原特异性CD8+T淋巴细胞被认为是主要的、对肿瘤细胞有直接杀伤作用的免疫细胞，这一细胞的激活需要抗原递呈细胞（APC）的作用，而树突细胞（DC）是体内最强的APC，因此在治疗性肿瘤疫苗的研发中，DC常是关注的重点。其中一种刺激活化DC的方法是，在体外应用特异性肿瘤抗原负载DC并促使其成熟。

　　Sipuleucel-T疫苗即是基于这一原理进行研发设计的，所用的肿瘤抗原是人前列腺酸性磷酸酶（PAP）与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组融合蛋白，前者是一种前列腺癌相关抗原，后者是一种免疫细胞激活剂。

　　Sipuleucel-T是由自体外周血单核细胞与人重组PAP-GM-CSF抗原在体外共同培养并激活的细胞组成，其活性成分是自体APC和PAP-GM-CSF，培养终产物还包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和其他细胞。

　　受者接受sipuleucel-T输注后，DC在体内进一步活化，其可高表达主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的PAP肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞；DC还可通过其他途径，进一步激活CD4+和CD8+T细胞，增强机体对前列腺癌肿瘤细胞的免疫应答。

　　由于每次培养和输注的细胞数量、比例可能有差异，可通过检测APC表面被激活的免疫细胞分子标志物——CD54的数量来评价sipuleucel-T的免疫效能。每次输注的sipuleucel-T应至少含有大于4×107个被PAP-GM-CSF激活的自体CD54细胞。

　　前列腺癌并不是传统意义上对免疫治疗敏感的肿瘤，但选择前列腺癌作为免疫治疗的对象有以下优势：① 其为男性最常见的恶性肿瘤之一；②病程进展通常较慢，有足够的时间允许免疫反应的建立；③ 存在某些组织特异性较好的肿瘤抗原，如前列腺特异性抗原（PSA）和PAP等；④除实体瘤疗效评价标准（RECIST）外，有可替代的评价指标（如PSA）；⑤对于激素抵抗性前列腺癌，目前治疗方法有限，基于多西他赛的治疗方案仅能延长患者生存约2.4个月，且伴有不良反应。

　　目前，共有3项Ⅲ期临床研究显示了sipuleucel-T的安全性和有效性（表1）。

　　在第1项研究中，127例无症状mHRPC患者按2:1分组，在0、2、4周采集白细胞，治疗组在约3天后回输sipuleucel-T，对照组回输未被激活的自体外周血单核细胞，主要观察终点为至疾病进展时间（TTP）。结果显示，虽然两组在TTP方面无差异，但治疗组患者的总生存（OS）期较对照组显着延长。此结果早在2006年就已发表，但并未得到美国FDA首肯，原因之一在于试验设计当初未将OS作为主要观察终点。

　　第2项临床研究同样未将OS作为主要观察终点，也未获得显着差异结果，于是，第3项更大规模的IMPACT试验开始进行，试验设计与前2项试验基本相似，但将OS作为主要观察终点。对意向性治疗（ITT）人群分析的结果显示，治疗组死亡风险降低了22%（P＝0.03）。据此，FDA终于批准了该疫苗在无症状或轻微症状转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的应用，由此开启了前列腺癌免疫治疗新时代。

　　肾癌辅助治疗性疫苗临床证据不足，应用前途未卜

　　其实，在世界范围内，sipuleucel-T并非第一种被批准的治疗性肿瘤疫苗。比如，早在2008年5月，俄罗斯就批准过一种用于肾细胞癌患者术后辅助治疗的肿瘤疫苗——维特斯朋（vitespen），其为一种自体热休克蛋白-肽复合物（HSPPC-96）。

　　一项Ⅲ期临床试验纳入818例接受手术治疗的肾癌患者，根据术后纳入标准，361例vitespen治疗组患者和367例观察组患者进入ITT人群分析。

　　结果显示，37.7%的vitespen组患者和39.8%的观察组患者出现复发，但两组间无显着差异；而在肾癌分期为Ⅰ/Ⅱ期的患者中，vitespen组复发率为15.2%，显着低于观察组（