临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度？

      感谢《临床实验室》杂志的曹华给我寄来最新的《临床实验室》杂志第8期。这期
杂志的重点主要介绍“测量不确定度”，由国内最著名的专家杨振华和陈文祥作介绍，并有张捷老师的评估。从份量上，这是最高级的观点。我认真地阅读了所有内容，深深被杨振华老师认真学习精神感动。可是，当今国内临床检验科的检验人员，就如何在每天的检验工作中，报告病人检测结果的同时去使用不确定度，这是最要紧的！以往已经接受了ISO 15189认可或正在准备申请认可的检验科，事实上接受培训和考核的“不确定度”内容均不是解决现实问题的内容，尤其考核内容均属空洞。这些问题是当今迫切需要回答的。可惜，在各位专家的介绍中均未提及，而且似乎认为我国临床检验界对不确定度认识上差距很大。
      我曾经在2008年3月，应《中华检验医学》杂志之约，写了我对不确定度看法的内容（被刊登于该期杂志的读者来信）。为了写这篇文章，我阅读了2007年9月《中华检验医学》杂志刊登的陈文祥、申子瑜、杨振华等专家的论坛文章“临床检验的测量不确定度”[1]。文章对计量领域不确定度的概念和应用等作了概要的介绍，提及国际上要求临床检验使用不确定度的情况。
      至今，我还是感到：国内临床检验界不是不愿意接受不确定度的观点，问题是我们
应该为国内检验界提供真实、易懂的内容，让大家知道真正的不确定度。不要总是在理论上的探讨，更不应该认为：我国的检验界在不确定度问题上还不认识。必须正面回答：究竟在临床实践中，检验科发出的检验结果可否使用不确定度？如何表达？各位专家对这个关键问题没有表达出他们自己的观点。为了与杨振华、陈文祥等专家有较好的交流，我就因临床检验的特性和严重缺陷，导致不确定度难以、也不应在我们的常规检验结果中予以贯彻实施这方面的问题，谈谈我的认识，和专家交流。
一、提出应用不确定度的出现于计量或参考标准物质供应的国际、国家标准机构。
      1． 提出不确定度的词语最早出现于美国国家标准局（National Bureau of
Standards，NBS），即现美国测试和标准研究院（National Testing and Standars
Institute，NIST）的前身。目前能查阅到当时叙述不确定度概念的资料为“实验统计学”一书[2]，由统计专家玛?吉?那特雷拉（M. G. Netrella）编辑，于1962年出版，该书的第23章为“最后结果的不确定度表示”。
      引入该书给国内读者的美国国家标准局统计工程研究室主任顾宪祥，在中译版序言
中介绍：第23章是读者必读内容，以掌握应用统计学处理实验结果的概貌。该书第23章的引言指出：“在实践中，测量一事物的性质总要经过一系列的操作，然后得到一个作为最后结果的数字，这个数字可用来描述该事物的某一特定性质的数量大小；在某人用于某特定目的时，这个数字又可用来表示该事物具有多少这种性质。经常的情况是，它是某种平均值，譬如同一数值的多次独立测量的算术平均值；或是按照一定的实验计划测量一些彼此间有已知关系的量，再经最小二乘方‘处理’的最后结果。严格讲，一个报出值的实际误差（即它与其值的偏倚大小和方向）通常是不可能知道的。但是，我们可以根据获得这个报出值的测量过程的精密度及测量过程可能的系统误差的合理范围，推断出（冒一定的风险，因为会出现不正确的情况）这个报出值的误差范围。??” “??由于标准误差（即我们熟悉的样本均值标准误差）提供了在同样情况下，用同样的测量过程所得到的其他数据、或在其他情况下对同一数值作再次测量的结果间的符合程度的估计信息。标准误差的含义是用同样的方法对同一个量值的重复测量间的不一致的量度，因而它可作为报出值的不精密度的表示。报出值的不确定度可用其合适的不准确度的可信范围来表示”。
      我想，美国国家标准局（NBS）[即现今的国家标准和测试研究院（NIST）]也许就
是按照以上的观念，在提供各种标准参考物质的赋值的同时，附上了不确定度。我们临床检验采用的最高标准大多均来自那里。
      2．近期推动国际计量组织与国际标准化组织形成《测量不确定度表示指南》的还
是国际某计量组织的要求。
      1977年5月，国际计量委员会（CIPM）下设的国际电离辐射咨询委员会（CCEMRI）在讨论X-r 射线的测量结果在校准证书上应如何表述的问题上，产生了分歧。于是，同年7月，该咨询委员会主席向CIPM提交了一个报告，建议在国际上对测量不确定度的评定与表述应有一个统一的规定。CIPM接受了这一意见，于1978年向国际计量局（BIPM）提出，建议组织一个专门的工作组来进行这一工作。BIPM接受了这一建议，并提出一个征求意见的调查表，分发到32个国家的计量科研部门和5个国际组织。1979年底将所收到的意见交于由11个国家的专家组成的不确定度表述工作组，在1980年提交了一个建议书，编号为《INC-1(1980)》，于是产生了一个统一的一般可接受的原则。
      1981年第70届CIPM会议上批准了《不确定度的表达》建议书《INC-1(1980)》，
同时发布了一份C I P M 的建议书《CI-1981》。
      1986年，CIPM为了重申采用统一的有关不确定度的原则规定，发表了《CI—1986》建议书，要求所有由CIPM以及其所属各咨询委员会组织进行的国际比对工作中，以及参与其他工作的成员国在给出测量结果时，均应按《INC-1(1980)》给出不确定度。
      “考虑到《INC-1(1980)》只是个纲领性的原则，不便广泛推行；又考虑到ISO能
更广泛地与工业技术领域联系。于是在1986年CIPM把起草一个广泛应用的导则的任务交给了ISO。这一工作得到BIPM、IEC、IFCC、IUPAC、IUPAP与OIML的支持，由ISO/TAG4/WG3负责起草，参加起草的专家由ISO、BIPM、IEC和OIML提名。于1993年以这7个组织的名义，由ISO出版了《测量不确定度表示指南》（Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement），简称《GUM》。1995年做了少量修改重印公布。这个文件至今未再改动，亦无修改之意”。
      以上引用的内容已经清楚地表明了：不确定度真的很重要。这些国际权威机构提供
的标准物质，或由他们对某系统进行测试验证，都为客户给出了实验数据。由于他们也必须通过实验确定。尽管他们在实验中采用的仪器、参与实验的人员经过严格的培训、操作程序严密等等。但是实验都有误差，当他们对某标准再次定值时，是否依然为原先的结果，无法保证。因此，客观地表示某标准物质的定值、或对某系统的可靠性的评定等，确实需要有一个完整的报告方式。这就是不确定度的来由。既说明了标准物质的定值，也说明了这个结果可能的不确定性（不确定度）。充分表现了标准定值科学性、合理性、完整性。
二、如何理解不确定度的定义？
      1．不确定度的定义为：表征合理地赋予被测量之值的分散性，与测量结果相联系的参数。
      由于本人的水平有限，这里还是引用我国著名的计量领域不确定度专家李慎安的解
释为好[3，4，5]。
      “定义中的‘参数’，意指不确定度不论哪一种，都是物理量；‘相联系’含义为
‘在一起’，即不确定度是和测量结果在一起的。而‘测量结果’含义为被测量的最佳估计值。如果进行过平行试验，则必定是平均值；如果有修正值，应是进行修正后的结果或除以回收率后的结果。‘合理地’含义为‘充分满足给定条件下的’，既可以是重复性条件，也可以是某种再现性条件，还包括充分多的重复观测次数。‘赋予被测量之值’含义为‘所得到的测量结果’（原文为复数形式）。这里，不应把‘被测量之值’与‘赋予’分开，而是结合在一起理解，顺理成章是‘测量结果’而非‘赋予真值’”。
      这段解释讲得非常清楚。首先，测量必须完整，测量结果是对被测量的最佳估计。
怎样才是最佳的？对可能具有的系统误差一定是修正后再进行测量的，换言之，测量系统可以尽可能的消除了系统误差后得到的可靠结果。其次，要充分地满足给定条件下的、既可以是重复条件、也可以是某种再现性条件，还包括了充分多的重复观测次数。使获得的测量值是严格的可重现许多次测量的平均值（或中位数）。只有这样的测量值，才可被估计其测量中还具有的问题—不确定度。没有这些前提，其实是无法、也不可能对测量值作出不确定度估计的。
      前年5月罗氏公司的全球政策法规总监 Malte Rutschmann博士在国家食品药品监督管理局所属的体外诊断检测所作ISO17511溯源性的报告，我深受教育。报告中，他为了说明溯源性的过程、参考系统的严密性等，以他自己在德国的参考实验室（专做葡萄糖和胆固醇的检测）如何进行样品的测量过程为例。他的实验室每周检测10-15个样品，其中仅三分之一为未知样品，那些已经具有参考值的样品成为测量未知样品的最佳控制品；使用SRM917b为标准参考物质，以ID-GCMS（核素稀释-气相色谱分离质谱分析）为决定参考方法，在绘制了校准曲线后，先对样品做初步的测量，了解它们内含葡萄糖的大致浓度；然后，专门对每个样品用参考物质配制两个标准液，一个稍高于该
样品内的葡萄糖浓度，另一个稍低于该样品内葡萄糖浓度。接着，连续多天的重复测量，最后报告结果；同时，为每个样品的报告参考值提供不确定度。我认为，这才是实现了不确定度定义条件下的测量，它们的结果具有了可报告不确定度的资格。
      目前，杨振华专家正致力于在国内形成酶学参考实验室体系的工作，他关注的事业
与国外的参考实验室一样，为了说明酶学参考程序的可靠性、为了对血清测量出的结果正确表达，杨老师当然需要不确定度。因为，单单以一个均值或中位数表示某血清的可靠结果是不全面的，还必须对该值的不确切性即不确定度应用于结果的报告。陈文祥专家是李健斋前辈的门生，他是国内的脂类测量的参考实验室主任，一直致力于脂类测量的标准化。他的所有工作就是参考体系的内容，当然，该实验室报告的测量结果必须使用不确定度。在他们的参考程序中，为了使测量结果具有充分的可靠性，他们均在测量程序中，消除了所有可能存在的系统偏倚，这样，使他们报告的测量结果的不可靠性主要表的不确定度符合不确定度的定义。
      2．如何理解不确定度的分散性？不确定度究竟是什么？（注：本文叙述的不确定度都应该是测量不确定度的简略表示。即现今国际上GUM导则叙述的全部是测量分析过程的问题，不涉及任何测量前后影响测量结果可靠性的问题。）
      在陈文祥等[1]的文章中，对什么是不确定度已经做了很好的介绍。在计量领域中使用“分散性”词语来描述不确定度。那么，分散性又是什么呢？在测量不确定度定义的注中，说明了如下内容[6]：如果在重复性条件下对同一被测量X进行了n次测量，当然，其中有n个测量结果 ，其中也必然有个最大的和最小的，在中，每一个测量结果其实验标准差均为其标准不确定度，而且n个均为X的估计值，而无所谓最佳估计。
      在实际工作中，凡是重复条件下或是复现条件下独立观测了n次，则只有这n次测量结果的算术平均值才是被测量X的最佳估计，其标准不确定度。
      这个注解说明了：不确定度其实就是我们熟悉的标准差或标准误差（即样本均值标
准误）。在采用在最佳条件下测量的单次结果为报告值时，报告值的不确定度即为对该样品进行多次测量获得的标准差（s）为不确定度的量度。若采用多次测量的平均值为报告值时，报告值的不确定度即为样本均值标准误。
      为了了解产生不确定度的来源，要求对整个测量过程进行详细分析，确定每个程序
的不确定度，然后再将各个程序的不确定度合成。在这个过程中，合成的不确定度公式其实就是我们所熟悉的合成方差。即：将表示为各个程序不确定度的方差加起来，然后在除以合成的自由度，开方求出相当与总标准差，即为合成不确定度。这个内容在美国的NIST（美国国家标准和测试研究院，原为美国国家临床标准委员会[NCCLS]）的评估系列方案文件（EP）中，已经多次使用。例如EP5-A2的定量检测方法的精密度性能评价中[8]，叙述对精密度进行比较时采用的自由度，就是与合不确定度相同处理统计方式。
      3．扩展不确定度是不确定度值乘以包含因子（k）而成。当可信水平为95%时，k=2；当取置信水平为99%时，k=3。如何理解？
      我认为，在使用最佳条件下单次测量的值为报告值时，这个报告值为，如果对该样品作多次测量，所有测量数据呈正态分布的情况下，有95%的可能性的分布范围为。因此，所有报告值（即单次测量值）对于均值的离散程度为1.96s，粗略估计为2s。这就是临床实验室使用的随机误差估计RE=1.96s（在时），应该是相同的概念。若进行99%分布可能性的估计时，分布范围应为：x，这里，对99%可能性的不确定度估计时，则采用了很宽容的数据3。
      当采用多次测量后的平均值报告时，如果还是按照相同的实验方案再次测量样品，
得到的平均值会不一样；但是，所有这些再次测量平均值的全体，其实就是我们熟悉的总体平均值（简称为总体均值）。所有这些平均值对于总平均值的离散程度可以使用样本均值标准误来估计，此时，还使用了t分布的t值。概括起来：使用平均值报告的结果，它的95%可信区间（即置信区间）为。其中t0.95的取值与平均值测量时的重复次数n有关，可以查阅统计书中的t值表。在平均值测量时的n次数趋于无穷大时，，即相当于2。同样，平均值的99%可信区间为，当n趋于无穷大时，。这里，扩展不确定度采用的99%可信区间包含因子宽容至3。以上就是本人经过学习，理解的不确定度实际含义。
      4．既然不确定度的实质是标准差或标准误差，为什么在不确定度中使用分散性来
描述，而不是其他？
      在资料[2]中，提到：精密度和准确度是所用的测量过程的内在特性，并不是所得特定的最后结果的内在特性。这段话说得很好。一个结果对不对，有疑问，有报告的
不确切性。对于这样的可疑程度或不确切性的表示，应该是不确定度，是对于报告结果的分散性。分析系统内在的问题，导致的误差是引起这些不确定的原因。平时习惯将认为不可靠的结果说成有误差，这是老百姓的理解，很实在；但是，究其原因，是因为分析的误差造成结果的不可靠，即不确定性。从表达的正确性上，我认为不确定度是有道理的。我想，世界上那些计量专家处于表达的客观性上提出不确定度不是不无道理。
      但是，在临床实验室的质量管理中，已经讲了、做了那么多的误差控制，实际上也
已经成为质量和误差间的扭不断的关系，硬要大家改口，不许讲误差，一定要讲不
确定度，这是太过分了。而且，一定不要忘记：不确定度仅用于报告测量结果上，还没有看到日常工作对质量的控制是控制的不确定度，质量控制永远控制测量的误差！
      最近，有文献专门介绍当今需要大家认识的准确度、正确度、精密度等的词语的意
义[10]中，Antonio Menditto等为了使读者更好地理解，用图表示了这些术语的关系（见图1）。其实，这个图最早在上世纪的90年代就出现过，只是没有引起大家的
关注。在图中，作者将表示结果总误差与不确定度联系在一起。
      李慎安在书[5]中，讲到不确定度概念在发展中曾经采用过的定义：“（1）由测量
结果给出的变成了的估计值中可能误差的量度。（2）表征被测量的真值所处量值范围的估计。
      以上，特别是（2）在我国1991年第一次修订的JJG1001-91《通用计量名词及定义》中就是如此。这（1）、（2）两个定义从传统概念上来说，与目前给出的定义是一致的。但是，它们着眼于不可知的量即测量结果的误差与被测量的真值（不是它的估计值），从而不具有可操作性而被放弃。不论是采用上述的（1）还是（2），亦或现在的定义，这三个定义中的哪一个不确定度的概念，不确定度的表达形式也是一致的。可以这样认为，从便于理解来说，未必不可以用（1）或（2）的概念，但应注意，不能把（1），（2）作为定义来对待。因为测量不确定度是测量结果质量的定量表达，而不能立足于不可知量”。这些解释的内容让人容易理解误差和不确定度的关系，它们其实很近，只是在不同场合下严格的正确应用上有差别。

      图1 误差类型、定量性能特性和它们定量表达的关系

三、不确定度与误差的正确应用
      1. 不确定度是表示报告结果值不确切或不可靠性的良好方式。
      非常重要的是，提出使用不确定度的目的是为了体现分析测量报告值具有的质量。
从科学角度上，对某标准物质确定内含被测量的值必须采用分析实验手段，即使实验过程的设计非常完美，但是一定有误差，使各个重复或再现的测量结果间尽管很接近，实际是不同的。采用了统计手段处理归纳，即使用平均值报告结果，再用相同的方法技术和过程测量相同的样品，结果还是有差异，这是事实。因此，客观地说明报告值的同时，附上该值可能的不确定性，即不确定度，是人们对计量值的全面认识的反映。问题是为什么不用误差，却采用不确定度？其实这是说明问题的两个方面。不确定度表示的导则强调报告值本身，它们具有的不确定性难以用什么误差来描述。而且，在对各类误差的定义在世界上实现国际化后，发现更难以用误差来表示这个不确定性的含义。例如，随机误差（Random Error）的定义被修改为：测量结果与在重复条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值之差，可以表述为：随机误差＝  。式中， 为被测量Y的某一个测量结果， 为重复条件下无限多次的测量结果的平均值。这样描述的随机误差因每个重复测量值不同而不同；随机误差只对给定的测量结果而言，而不存在对重复条件下其他测量结果均适用的随机误差大小。因此，认为测量结果的不一有随机误差，而具体的误差量值无法表达。还有，按照不确定度要求的测量必须处于最佳状
态，即对已知的所有系统误差均采取了修正的措施予以“消除”，这样的结果若还有变异，难以用存在系统误差来解释。唯一的做法就是不再以误差的观点去描述，单纯采纳了实质是标准差或标准误差的不确定度。这是计量参考系统接受的做法。因为不确定度的本质就是标准差、标准误差，因此，不确定度值越小，说明报告值可能的变异越小，则报告值越可靠，质量越好；反之亦然。
      2. 是否有了不确定度，以后误差就不用了？
      这是错误的认识。前面已经强调了，计量参考系统在报告结果的完整性时，统一的
采用不确定度表示不确定性。从来没有、也不会不使用误差了。误差和不确定度都重要，它们各自在不同的场合发挥作用。为了确保分析测量的质量，全球普遍接受了质量管理的概念和行为[15]。管理中的质量控制、质量评估等实际是对分析过程的误差管理、控制和评估。在国际认可的计量参考实验室，他们为了确保分析测量结果的质量，在误差控制和评估上的严密、完善，达到了完美的程度。所以，误差无处不在，对它的管理也永远不断。只是，今后在表示结果不可靠性，采用误差描述时千万注意我们一贯的表示方式，即永远是对误差的估计。临床实验室自从有了误差的概念后，一直采用分析过程的质量控制方法控制分析误差；进行检测系统性能的评估时，坚持采用对误差的估计来反映误差的可能大小。例如，我们对随机误差的估计是采用标准差计算的。在了解随机误差的定义前提下，针对临床实验室的特点，当样品内分析物浓度为、再现测量的变异为标准差s时，单次测量发出报告具有的最大随机误差1.96s被规定为临床实验室的随机误差估计量，写作：。实际上，这样的做法并不和当今随机误差的定义有不一致的做法。注意：我们对所有的误差都是估计，不是真正的误差绝对量。
      3. 分析误差的估计和测量不确定度永远是一对孪生兄弟
      不论哪个实验室，只要作实验，作检测或测量，就一定有误差，这是不争的事实。
Westgard自上世纪70年代创立了临床实验室分析性能估计做法起，所有表示误差大小的数据都是对某一类误差的估计！Westgard从来没有讲过，我们可以表示某样品中某分析物（被测量）检测结果的随机误差为多少。我们一直使用标准差（从数理统计的理论上，标准差也充其量只是一些测量数据对于均值的随机离散的估计）来估计所有测量结果对于它们均值的离散程度。因此，根本不存在世界上有两个系统，一个专门讲误差，而另一个要使用不确定度。正如前述，目前不确定度的量值自身就是采用了标准差或标准误、或是这些统计量的合成值，作为不确定度值的基础。所以，误差的估计和测量不确定度永远是一对孪生兄弟。其实，无论是对随机误差的估计，或是采用的不确定度，二者都是统计上采用方差的函数。在这个层面上，不确定度不是一个很复杂的问题。所以误差的估计和不确定度关键是：采用不确定度表达时的先决条件是否满足了？没有这个基础，测量或检测结果的全面表达不能采用不确定度！
      4. 不确定度的推广应用还有很长的路。很有意思的是，至今国内（也许是全世
界）的计量器械行业，它们提供的容量瓶、容量吸管等，区分它们质量等级的亦然采用“允许误差”限值。不确定度表示的导则出台已经这么多年，为何计量部门直接管辖的计量器械不用不确定度表示产品质量？只能说明，要在每个领域实施不确定度的表示需要时日；更不要说临床实验室的报告。
四、临床实验室是否在病人检验结果上适合使用不确定度？
      1. 清晰认识临床实验室检验的特点是回答是否的关键[12-15]。
      从历史上出现临床检验以来，这个行业为病人出示检验结果，因而它属于分析领
域。但是，不知是什么原因，它有两个最突出的特点：（1）对病人样品的任何要求检验的项目（被测量），实验室一般均只作一次就发出报告。（2）检验人员面对每天的各个病人样品，不知道究竟每个样品内需要检验的项目的可靠值是多少。而各个病人相同项目间的内含浓度跨度之大，无法预料。除了这两个特点外，所有样品来自各个病人，每个病人的疾病、生活习惯、采集样品前接受治疗、服用什么药物的状况、采集样品前的病人准备、样品的保存状况等等因素（分析前变异）无法予以良好控制，为检验结果的可靠性隐藏了许多未知因素。
      另外，不确定度要求分析系统是对所有已知的系统误差进行了修正后，也即分析系
统不存在任何已知系统误差的统计下，对样品进行分析。再则，实现最佳检验需要如前面介绍的德国参考实验室那样，犹如对每个样品的检验分析要专门做校准和质量控制，并且，几乎所有样品“享受”的是多次检验分析，取均值报告；而临床实验室只在认为可以的状况下，多天甚至几个月做一次校准，每天有两个控制品被检验在控制限之内，一天的控制算成功了；我们采用的检验分析技术或方法，只要在临床应用有价值，即使已知具有较大系统误差的检测系统，照样在应用；许多检验的技术和方法，如果像参考系统的那样，耗费的费用和发出报告的耗时等，根本无法使政府、医疗保险、医院接受??。因此，我们的检验结果只能“谦虚”地说：结果仅供参考。
      所以，与不确定度表示要求的前提相比，我们根本不是处于最佳状况下的测量，连
这个前提都不存在，我们怎么能谈使用不确定度呢？所以，我认为临床实验室的现状不可能使用不确定度附于检验报告上。而且，估计在世界上的任何临床实验室至今还没有在检测结果上附上了不确定度。还可以用示例说明在临床实验室的常规报告上使用不确定度的难度。几乎所有的丙氨酸氨基转换酶（ALT）试剂厂商都说明，它们的ALT产品对病人样品的检测结果可溯源至IFCC参考方法。可以讲，除了现西门子（原DADE-Behring）和强生生产的ALT产品外，均属吹牛。因为，可以与IFCC的ALT参考方法具有可比性的常规方法试剂内必须含有磷酸吡哆醛，使血清中缺少磷酸吡哆醛辅基的酶蛋白全部激活，可准确检出样品内所有ALT活力。可是，目前市场上的绝大多数ALT试剂盒内都没有添加磷酸吡哆醛，导致样品ALT检测结果偏低。由于大家都采用了不加磷酸吡哆醛的试剂，检测结果都偏低，反而在搁架产品间互相有可比性；加了磷酸吡哆醛试
剂盒的样品检测结果显得高了，反而说这两家结果偏高不对的！如果认为具有这样溯源性的检测系统，以不确定度表示它们检测结果的可靠性时（如果报告结果时采用了许多次重复检测均值才可以），则不仅包含现有的因随机误差所致的不确定度外，还必须有约占10％左右系统偏倚产生的不确定度（该10％来自加与不加磷酸吡哆醛产生ALT结果的差异。当然，对每份病人样品结果的差异并不一致）。如若这样，其实临床检验科现有的各个检验项目是不符合使用不确定度的定义的；在参考实验室不会发生的情况，临床检验科却一直处于这样的现状。
      2. 样品内含系统分析物的浓度分布大，也是不确定度无法实施的重大原因。
      不确定度的实质是标准差或标准误差。因此，不要忘记：这个标准差或标准误差只是该样品分析物分析测量的平均值所有，不可通用。在参考实验室，他们只有少量的样品，在最佳统计下，分析人员可以对每个样品内被测量浓度（或其他量值）下的不确定度进行估计和出示报告。临床实验室每天应对成千上万的样品和检验的项目。各个样品内需要检验相同项目的含量范围分布如此之大，而每个检验只做一次就发出报告，根本无法对每个被测量浓度作出平均值和标准差的估计，所以，无法说出每个样品的不确定度为多少。
      3. 现有的临床实验室不确定度的计算示例几乎缺如。
      国际上正式提出不确定度的时间已经不短了，如果这个概念可以方便地在临床实验室实施，可以预料到今天有了许多报告。可惜，真正针对临床实验室现状、在自动分析仪上检验的不确定度，只有一篇文章[11]。就是这篇文章提供的示例，也只能对样品分析物的一个浓度给予不确定度，对于浓度各异的情况只字未提。让人容易错误地理解，也许每个项目的不确定度是一个值。其他可以说都是理论来往，没有实质内容。
      在诊断公司中， 罗氏（Roche） 公司对临床病人检验建议的不确定度，认为： 长期检验的不确定度为：式中的长期不精密度（s）要求在所有仪器等保养良好的前提下，对控制品使用了连续3批试剂进行的天间检测的不精密度。这个说法与前述的方差和一致。但是，使人模糊的是：这是谁的不确定度？是在什么分析物浓度下具有的？这个控制品的分析物浓度是否与校准品浓度一致？这些均未提及。
      另外，罗氏（Roche）公司和希森美康（Sysmex）公司提供的不确定度资料，都是针对他们公司校准品说明书上，不确定度是如何计算出来的。无法用于临床实验室的常规工作。
      目前，国内有的专家认为采用每天质量控制的数据，可以推算出各个检验项目的不
确定度。近期，国内的实验室认可机构有关专家也在介绍。据说澳大利亚的有关专家提出了类似的妥善解决临床实验室每天结果如何使用不确定度的为难。可是，专家们没有考虑：这样的做法实际上违背了GUM导则的原则。测量不确定度属于各个检测分析结果所专用，100个病人结果必须有100个与之相配的不确定度。即：不同浓度的被测量的结果均应具有其配合的不确定度。现在，我们的临床检验专家提出的方案，却是每个项目只有一个不确定度值。这样的做法违反GUM导则，又怎么能让我们的检验人员接受？
      还有的ISO 15189的指导和评审专家还认为，不确定度是分析性能，不是用来表示临床检验科表示完整结果。这样的认识去指导临床检验科学习、实践ISO 15189也太危险了。
      4. 不确定度无法替代当今临床实验室开展的质量管理中对误差控制的要求。
      使用误差概念于临床实验室已经有了很长的历史。不论在世界上的任何国家，互相
交流质量管理时，一定是使用对误差的控制要求。2003年，美国对临床实验室管理法规的最终修改版[12]中，依然坚持使用对误差的管理和控制的说法，丝毫没有任何不确定度的字眼。
      临床实验室每天对样品检验分析用的方法、技术和检测系统，尽管已经被实验室评估过，认可它们可以用于检验病人样品。这个认可的前提是确认该项目在某些临床有意义的决定水平下，它们引入的总误差在可接受的低水平，就可以了。临床实验室事实上做不到去“修正”已知的系统误差，只能采用分析过程的质量控制方法去监视，只要误差水平在允许限值（控制限）之内，病人检验结果报告可以发出。因此，临床实验室的检验质量就是以监视、控制误差水平为基础的。这些状况相信计量标准的制定人员是没有预料到的。所以，临床实验室每天在检验病人的时候，要实现检验质量的做法是不断了解误差的情况。
       至今，临床理解和懂得临床实验室，他们已经习惯于病人检验结果估计的误差，这
是事实。
      但是，今天在使用不确定度加于测量值中，使测量结果全面如实时，要求的是：对每一个被测量的结果都有它对应的实际不确定度。如果真的要求检验科的每个结果必须使用这个结果的不确定度。这真的做不到！可是，任何替代的做法又违反了GUM原则，除非将GUM导则重写。
      可以提及的是，从资料上可以了解到：国际临床化学和检验医学联合会（IFCC）
是同意了“测量不确定度表示”的导则，也同意了“量化分析测量不确定度指南（Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement）”。可是，IFCC并没有委派专家参与这些重要文件的编写，造成这些文件不适合临床实验室使用的后果。我想，IFCC组织是希望以IFCC名义发布的各个参考物质或参考程序，在表达测量结果可靠性时，除了以均值或中位数表达被测量某个浓度（或活力）外，还必须附上不确切性的不确定度。这完全正确。但是，也因为有了IFCC同意的前提，ISO 15189自然也提到：在必要和可能时，对报告病人结果时使用不确定度的结论。现今，临床检验科是提出了需要不确定度了吗？没有！
      国内已经通过ISO 15189的实验室，在回答不确定度的问题时，其实都是照搬了计量领域的示例。这样的认可实在意义不大。
五、我的观点
      1. 不确定度的概念很重要，它在计量参考实验室中必须贯彻实施。对于促进全世界计量科学进步有着显著意义。
      2. 国内正在积极筹建一些临床参考实验室。对于他们，应该进行不确定度的概念学习和实践，使他们在未来出示结果时体现质量价值。
      3. 对于诊断产品的厂商，他们提供的校准品除了具有校准定值外，也必须具有该值的不确定度。
      4. 使用测量不确定度的前体必须是测量（即测量系统或检测系统）一定符合不确定度的定义。即测量系统要满足两个先决条件：首先是可以尽可能的消除了系统误差后得到的可靠结果。其次，要充分地满足给定条件下的、既可以是重复条件、也可以是某种再现性条件，还包括了充分多的重复观测次数，使获得的测量值是严格的可重现许多次测量的平均值（或中位数）。只有这样的测量值，才可被估计其测量中还具有的问题-不确定度。没有这些前提，其实是无法、也不可能对测量值作出不确定度估计的。
      5．由于临床实验室的特点和严重缺陷，无法在病人检验报告中使用不确定度。加
强实验室的质量管理，有许多内容需要我们去努力，完全不必让广大检验人员忙于仅从高深的理论上去理解这些复杂而目前实际上根本不可能实行的概念，认真、踏实地做好每天的工作才是最重要的。
      6. 欢迎临床实验室的同道和有关专家对我的看法提出不同意见。只有真正深入讨论下去，才会对这些内容有更深刻、准确的理解。
      只有把世界上的先进理论和认识与临床检验的实际现状相结合，才能真正实现质量。邓小平的理论告诉我们：解放思想，实事求是。认识上要向前看，但是，首先是一定要坚持实事求是。

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                                            摘自定向点金《临床实验室》杂志2009年第九期
                                                                   编辑：范伟伟