右腿疼痛伴四肢及面部皮下严重瘀斑，考验来了？！

获得性血友病A系指非血友病患者自发地、或在不同的诱因(产后,各种疾病或药物等)作用下,产生抗凝血FⅧ活性抗体而引起的一种凝血缺陷性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。

58岁男患，以“右腿疼痛伴四肢瘀斑2周”（见下图）为主诉入我院急诊。患者于2018-11-03无明显诱因出现右腿疼痛，伴右膝后瘀斑。就诊于XX市中医院，右下肢X线回报骨质增生、韧带拉伤。予中药、针灸治疗后，疼痛、瘀斑加重，并出现肉眼血尿。于2018-11-11再次就诊于XX市中心医院，对症予抗生素治疗，疼痛、瘀斑未减轻。于2018-11-14转入我院急诊，患者发热39.3℃，对症予抗生素治疗。现患者为系统诊治2018.11.19入血液科。患者病来四肢瘀斑逐渐增大、融合，背部有湿疹。无明显胸闷气短，可平卧，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无黑便，无脱发、光过敏、口腔溃疡。精神体力可，饮食睡眠如常，5天以来排便一次，自述肉眼血尿逐渐减轻，体重未测。既往史：否认高血压，冠心病，糖尿病病史 。药物过敏史：否认。查体：T：36.5℃，P：76次/分 ，R 16次/分，Bp121/80mmHg。神志清楚，发育正常，营养中等，无贫血貌，浅表淋巴结未触及。周身皮肤黏膜多发出血点及瘀斑，睑结膜苍白，巩膜黄染，齿龈无肿胀，胸骨无压痛，胸廓对称，双肺呼吸运动度一致，触觉语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清 ，心浊音界正常，心率76次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，脊柱生理性弯曲存在，双下肢无浮肿。四肢活动正常，生理反射存在，病理反射未引出。

图1 患者四肢及面部皮下严重瘀斑

实验室结果如下：

图2 血常规结果

图3凝血四项结果

图4 APTT纠正实验

图5因子检查

根据患者四肢严重瘀斑且肉眼血尿的临床表现，初步推测该患者可能存在二期止血缺陷（一期止血缺陷多为皮肤紫癜、出血点、黏膜出血和月经过多）。

血常规结果：由于该患者一直处于出血状态，血红蛋白（Hb）61g/L，血小板计数正常，可排除因血小板数量不足导致的出血状态。

凝血四项结果：APTT显著升高，提示有内源性凝血因子缺乏、因子抗体或存在抗磷脂抗体，排除使用肝素。

纠正实验结果：Rosner指数10.2<11且混合后APTT恢复到正常参考范围内（APTT上限43s），说明即刻纠正或部分纠正，提示因子缺乏；混合孵育后APTT延长36.8s，提示有时间依赖性的抑制物干扰。通常，抑制物主要包括因子抑制物和狼疮抗凝物，结合即刻纠正的结果可确定该抑制物为因子抑制物，具有时间和温度依赖性的因子抑制物即Ⅷ因子抑制物。

因子检查结果：Ⅷ因子水平降低，Bethesda法测FⅧ抑制物滴度：16BU/ml。

综合实验室检查结果及临床症状可明确诊断：该患者为获得性血友病A

临床采取治疗措施：

图6 临床用药

临床使用安道生（环磷酰胺）及地塞米松消除因子抑制物，使用诺其（重组人凝血因子rVII）旁路途径止血后，患者皮下瘀斑范围未再扩大,无进行性出血。再次凝血结果检查如下：

图7

图8

凝血指标有所改善，APTT较之前降低，Ⅷ因子活性较之前升高。

且患者治疗后贫血状态改善：Hb变化：61g/L→75g/L→82g/L

该患者现继续治疗，正在恢复中。

获得性血友病发病率低，误诊、漏诊率高，其诊断主要依靠实验室检查。根据实验室检查主要关注点是APTT的延长究竟是因子缺乏或抑制物存在？多数情况通过纠正实验即可判别出来。

一．Ⅷ因子抑制物实验室诊断：

1.抑制物筛选：即APTT纠正实验，其中包括即刻法和孵育法。

2.抑制物的滴度测定：Bethesda法；Nijmegen法。如果在1-4周连续两次检测发现患者抑制物滴度≥0.6BU/ml则为阳性。

3.抗磷脂抗体：也可引起APTT延长，但纠正试验不能纠正。

二．获得性血友病合并Ⅷ因子抑制物的处理

本病的治疗分为止血和清除抑制物两部分。

（一）止血治疗

1.旁路治疗：一线止血药物包括rFⅦa和激活的凝血酶原复合物（aPCC）。由于我国尚无aPCC制剂供应，如果无法获得rFⅦa，可以考虑使用过程PCC止血。

2.Ⅷ因子浓缩剂：当抑制物滴度≤5BU/ml，出血表现或者潜在出血较小并且无旁路治疗制剂时，建议选用Ⅷ因子制剂。

3.1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：DDAVP适用于轻微出血和抑制物滴度≤5 BU/ml，重复注射DDAVP有可能发生水肿、持续的低钠血症和抽搐等不良反应。妊娠患者及2岁以下儿童禁用。

4.其他：在特殊情况下（包括难治性出血事件或者需要外科干预时），可使用血浆置换或者免疫吸附法快速除去血浆中的抑制物以达到有效止血。某些部位出血（如鼻出血、口腔溃疡、皮肤缺损和外科手术部位出血）可以用凝血酶或者纤维胶人工辅助止血。

（二）抑制物清除

一线方案包括单用糖皮质激素、糖皮质激素和环磷酰胺联合使用。若治疗4~6周后无反应，应该考虑单用利妥昔单抗或联合糖皮质激素作为替代治疗方案。

（三）疗效判断

治疗有效性的评价应该基于出血是否控制，如血肿的大小、血红蛋白/红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度来判定。监测应该包括：物理检查、血常规、APTT、FⅧ活性和FⅧ抑制物滴度。在治疗的前6周，门诊患者应该每周检查1次，住院患者每周检查2次。

疗效判断：完全缓解：抑制物滴度

完全缓解后随访，最初6个月内每月复查1次APTT和FⅧ活性；6~12个期间为每2~3个月复查1次；第2年每半年检查1次，条件允许可适度延长。

参考文献：

中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)[J].中华血液学杂志,2018,39(10):793-799