常用药物造成的罕见干化学干扰

作者：戴谦 

单位：复旦大学附属中山医院急诊检验科

指导老师：郭玮

干化学、湿化学法是两种临床常用的生化检测方法。 “干”指的是在以固相多层膜为载体的干片上进行检测，这种方法最大特点是检测时间短，因此特别适用于急诊生化检验。而“湿”指的是在液态载体中进行检测，检测通量高，所以常用于平诊生化检验，此次分享案例的起因是急诊“干”化学和平诊“湿”化学两者检测结果之间产生了巨大差异。

2019年10月23日，1例63岁老年男性患者因冠心病合并肾功能不全，收治于我院心外科，行冠状动脉旁路移植术后转入心外科重症监护室并多次进行肝、肾功能监测。10月27日，我们在数据审核时发现该患者急诊干化学肌酐检测结果比平诊湿化学结果升高了将近一倍（26日湿化学：420µmol/L；27日干化学：830µmol/L），但关联指标尿素、尿酸却没有显著变化。

短时间内肌酐变化如此之快，到底是什么原因呢？是由于手术导致了肾功能恶化，还是检测产生了偏差？我们立刻和临床进行沟通。床位医生表示该患者术后体征平稳，且进行了透析治疗，所以他也对两次肌酐检测结果的巨大差异表示非常惊讶。在随后的沟通过程中，我们了解到这位患者术后曾使用过“止血敏”预防出血。止血敏又叫酚磺乙胺，这类药物作为强还原剂会对湿化学酶法肌酐产生负向干扰已被多次报道[1-2]。所以当我们听到这个熟悉的药物时，首先想到的是湿化学检测结果出现了问题。

按以往的工作经验，针对使用止血敏的患者在检测肌酐时应该改用不受干扰的肌酐亚胺水解酶法对湿化学样本进行纠正。然而情况却出乎预料，纠正结果竟然与原先检测结果没有显著差异，难道常见的止血敏并不是造成这一次干扰的主要原因吗？于是我们尝试使用稀释的方法来减弱干扰，当使用仪器的自动稀释功能对干、湿标本对倍稀释后再次进行检测，我们发现湿化学结果依旧保持不变，但是干化学结果在稀释后却显著下降了。

那么究竟是什么物质对干化学肌酐检测产生了影响呢？我们将干化学试剂说明书中标注的干扰物进行逐一排除分析，发现之前忽略了一点，这位患者在手术后除使用止血敏外，还曾因心律不齐使用过利多卡因进行治疗，而利多卡因会对干化学肌酐产生正向干扰。 

此时我们不禁疑惑，因为按照以往经验，干片表面的扩散层可以有效阻滞大分子药物渗透入试剂层干扰检测，比如：酚磺乙胺、羟苯磺酸钙等。但为何这次，与上述药物分子量相当的利多卡因却产生了干扰呢？

经过查阅文献，我们发现造成干扰的物质原来并不是利多卡因本身，而是其在体内的代谢产物N乙酰甘氨酸（简称：NEG）[3]。

经肝脏转化后的代谢产物NEG在失去生物学活性的同时，分子量也大大缩小，因此无法被扩散层有效过滤，并且会与肌酐酶法检测反应过程中的中间产物“肌氨酸”结构非常相似，冒充成假冒的“肌氨酸”参与后续反应，导致酶法肌酐检测结果偏高。

虽然已经鉴别出了“真凶”，但与临床医生交流后，却发现问题没有那么简单，首先我们的疑问是：干湿化学法使用同一种检测原理（同为肌胺酸氧化酶法），但为何利多卡因会造成两者检测结果的差异？其次，监护室医生的疑问是：利多卡因属于临床上常用的抗心律失常药物，但为何此类干扰在日常工作中却非常罕见，很少听到检验科提及呢？

为了回答这两个问题，首先让我们来了解一下干化学肌酐的检测流程，在仪器加样后到首次读点前会有一段孵育期，理想情况下内源性干扰物会在孵育期被提前消耗而不会干扰检测。因此回到本案例中，即便利多卡因代谢产物NEG可以通过扩散层，也会像其他内源性干扰物质一样被提前消耗而不会对检测产生影响。但NEG在体内主要依靠肾脏排泄，而我们发现该患者术后因持续多日滴注利多卡因，同时又伴有肾功能不全导致了NEG在体内的堆积，此时样本中的NEG已经超过常规浓度，因此在首次读点前无法被完全消耗而干扰了检测。

反观湿化学采用双试剂检测系统。即便样本中的NEG超标，但仍会被R1试剂中的缓冲体系稀释，同时R1中的肌氨酸氧化酶也会在反应试剂R2加入前破坏NEG而不会对检测产生干扰。

所以只有在特殊原因导致的利多卡因代谢产物NEG过量才会对干化学肌酐产生影响。不过这类干扰虽然比较难以发现，但处理起来却非常简单，只要对问题标本进行预稀释即可消除此类干扰！

1周后，患者转至普通病房，停用利多卡因并复查肌酐，干化学与湿化学的检测结果趋于一致（干化学：399 µmol/L，湿化学：402 µmol/L）。在本案例中我们和临床医生之间的沟通交流，发挥了重要的作用，不仅快速的找到了干扰物，也让临床医生对肌酐的检测方法有了一定的了解，避免了此类干扰对患者诊疗产生不利的影响。同时，本案例也提示，在一个实验室内不同检验方法学并存的必要性。

同时，由于急诊工作人力有限。在处理众多样本时，合理运用人工智能是对肉眼审核的有力补充，我们在自动审核规则中添加了尿素肌酐比值差异弹框报警为每一位急诊检验人打造了一双“智慧”之眼。

回顾案例之初，即便是有经验的急诊检验人也险些被“止血敏”这个药物带入歧途，如果不做后续验证实验，显然难以鉴别干扰检测的“真凶”。因此，我们根据此案例制定了一份处理干扰物的sop，从分析的前、中、后三个时间段入手，囊括了针对不同干扰物的处理方法。并将其做成台卡以供年轻检验人员学习。

我所工作的急诊检验室被许多病床包围着。在路过这些病床时，我时常会问自己：在自动化和人工智能改革的推动下，我努力的方向应该是什么？首先我认为，急诊突出一个“急”字，我们对患者、对临床的需求做出快速回应，也就是（response）很重要。无论是对窗口病患问题的答复，还是对临床不断缩短TAT的需求，快速的回应代表的是我们的态度。当然，我们的能力（ability）也非常的重要，什么样的能力呢？发现问题探求真相的能力；把问题数据翻译成临床术语并与医生进行有效沟通的能力；独立思考解决问题的能力。而把前面所提到的response（回应）和ability（能力）结合在一起之后，就会变成我们一直所强调的responsibility（责任），对而背负着这种责任感的我们一定能在遇到问题时真正做到拨云见日，体现我们检验人应有的价值！

参考文献：

[1]井沆，牛志杰，刘子砚，等. 酚磺乙胺对酶法检测血清肌酐的影响[J]. 中国当代医药,2020,27(24):9-12.

[2]倪莉，王晓欧，林应宝，等. 酚磺乙胺对酶法测定血清肌酐的干扰及其纠正方法[J]. 中国卫生检验杂志,2017,27(14):2009-2011+2019.

[3]SENA S F，SYED D，ROMEO R，et al. Lidocaine metabolite and creatinine measurements in the Ektachem 700：steps to minimize its impact on patient care[J]. Clin Chem，1988，34（10）：2144-2148.

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内容来源 | 检验科空间

图片来源 | veer、ibaotu

排版 | jinbao

审校 | 金宝