【检验临床面对面】一例不典型慢性粒细胞白血病的诊断及转归

作者：王哲，保定市第一医院检验科

患者青壮年男性，保定市清苑区农民，主因：乏力伴皮肤紫癜2周入院。患者缘于2周前出现进食差，乏力及皮肤紫癜，3天前症状加重而就诊于皮肤科门诊，并于2017-05-5 15:40入院治疗。

门诊查血常规示：

WBC:272.20×10^9/L、HGB：56g/L, PLT:10×10^9 /L。外周血：白细胞总数异常增多，原始细胞占8.0%，红细胞大小不等，血小板较少见。（血细胞形态学如下图示）

查体：T 37.4℃ P 90次/分 R20次/分 Bp140/80mmHg。神志清楚、精神可，贫血貌，全身皮肤可见瘀斑及散在出血点。浅表淋巴结未触及肿大。咽无充血，扁桃体无肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心音正常，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝未及，肋下3cm可触及脾脏。叩鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音正常存在。双下肢无水肿。

当日行骨髓象检查（如下图示）：

骨髓增生极度活跃，原始粒细胞增多占9.5%，以中性中幼粒细胞以下阶段增生为主，可见双核粒细胞及中性分叶粒细胞假性Pelger样畸形。红系增生减低，红细胞大小不等，可见畸形红细胞，大红细胞，嗜碱性点彩红细胞，H-J小体。巨核细胞及血小板少见。骨髓细胞形态学：考虑骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN），不除外不典型慢性粒细胞白血病（aCML）。

临床完善后续血液学相关检查

流式细胞术检查：

可见髓系原始细胞约占有核细胞12.52%，并表达CD34、CD117、CD13、CD33、HLA-DR，部分表达CD56；成熟粒系比例明显增多，考虑CML，请结合临床除外aCML、MDS。

骨髓病理组织活检：

骨髓活检：骨髓增生极度活跃，粒系各阶段细胞可见，偏幼稚阶段细胞增多，以中幼及以下阶段细胞为主，红系细胞偏少，以中幼及以下阶段细胞为主，可识别的巨核细胞偏少，分叶核为主。网状纤维染色（MF-1级）。建议完善骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性肿瘤的鉴别诊断。

骨髓染色体核型分析：

染色体提示：47，XY，+8［19］/46，XY［1］；克隆型异常+8。

分子生物学检查：BCR/ABL p210、BCR/ABL p190、BCR/ABL p230均阴性。

二代测序检查：

检测到与疾病密切相关的热点突变：NRAS、PTPN11、KRAS、DNMT3A、U2AF1。检测到与疾病可能相关的突变点：CSF3R、PTPN11、SRSF2、GATA2、JAK2。

综合临床及实验室检查，患者最终诊断：1.骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性肿瘤 （MDS/MPN），2. 不典型慢性粒细胞白血病 （aCML）。给予羟基尿、碱化、抑酸、保肝、抗感染并及时输血、输注血小板治疗，应用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子（D-CAG）方案化疗两个疗程。患者症状改善后暂时离院休养。期间入院两次巩固治疗，病情相对较平稳。

2018-1-5  5：15患者急诊入院，缘于发热2天伴乏力、皮肤出血点而就医。查体：T 37.8℃， P 90次/分，全身皮肤粘膜无黄染，双上肢可见散在出血点，无瘀斑，周身浅表淋巴结未触及肿大。胸骨轻压痛，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心率90次/分，律齐，腹部平坦，肝未触及，脾大肋缘下6cm，双下肢无水肿。神经系统查体未见明显异常。

急诊血常规、复查流式细胞术分别提示：

WBC:126.74×10^9/L、HGB：67.0g/L, PLT:22.0×10^9 /L。外周血：白细胞总数异常增多，原始粒细胞占29.0%，复查骨髓流式细胞术：表型异常的髓系原始细胞占77.86%；高度提示疾病发生演变，转化为急性髓系白血病即AML-MRC。临床积极对症处理，但由于患者病情危重呈进行性，且合并感染及多器官功能衰竭，转重症医学科治疗6天后，最终而不治。

回顾：该患者初诊即呈外周血高白状态，伴明显贫血及血小板减少，临床表现为发热，皮肤出血点，脾脏肿大；骨髓及外周血形态学提示:粒细胞异常增殖伴明显发育异常，部分红细胞伴病态造血；骨髓活检、流式细胞术提示肿瘤异质性，BCR-ABL基因阴性，二代测序多个不良预后基因表达，遗传学呈克隆型+8染色体改变，并综合疾病短期即演变进展为急性髓系白血病（AML-MRC）的临床特点，故该患者诊断: 骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）及不典型慢性粒细胞性白血病（aCML）成立。

不典型慢性粒细胞白血病( atypical chronic myelogenous leukemia， aCML)。是一种发病率低、预后差、生存期短的恶性血液系统克隆性肿瘤，费城染色体（Ph）及BCR-ABL融合基因均呈阴性，兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的生物学特征；在2008年WHO公布的《造血和淋巴系统肿瘤的分类标准》中，将不典型慢性粒细胞白血病（aCML）归属于骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）。其细胞形态学特征为：骨髓及外周血粒系异常增殖且发育异常，伴或不伴红系或巨核系发育异常；Ph染色体及BCR-ABL融合基因呈阴性，aCML多表达SETBP1和CSF3R基因突变，并常见NRAS和KRAS突变，部分患者还出现TET2、CBL、JAK2V617F和U2AF1突变。而1/3的aCML患者伴有+8和del（20q）。不典型慢性粒细胞白血病（aCML）预后较 Ph 染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）显著为差，大约25%—40%的aCML患者会进展为急性白血病，平均存活时间不超过20个月。国外部分学者认为造血干细胞移植（HSCT）仍是aCML患者的首选治疗方案,目前去甲基化药物—地西他滨，在治疗骨髓增生异常综合征（MDS）及慢性粒单核细胞白血病（CMML）方面取得了较好的疗效，也有应用于不典型慢性粒细胞白血病（aCML）疗效相对满意的病例报道。由于本病少见，易发生误诊，故应该引起临床医师及血液病实验室诊断工作者的高度重视。

附：2016版WHO 不典型慢性粒细胞白血病（aCML）诊断标准

● 1.外周血白细胞增高，中性粒细胞及其前体细胞（早幼粒细胞，中幼粒细胞，晚幼粒细胞，占白细胞比例≥10%）增多

● 2.粒细胞生成异常，包括染色质凝集异常，嗜碱性粒细胞绝对数不（明显）增多

● 3.嗜碱性粒细胞比例＜2%，单核细胞绝对数不（明显）增多，单核细胞比例＜10%

● 4.骨髓有核细胞增多，粒细胞增殖和粒系病态造血，伴或不伴有核红细胞和巨核细胞病态造血

● 5.外周血和骨髓原始细胞比例＜20%

● 6.无PDGFRA，PDGFRB，或FGFR1重排，或PCM1-JAK2融合证据

● 7.不符合WHO规定的CML，PMF，PV或ET诊断标准。

作者简介：

王哲  河北省保定市第一医院检验科副主任，主要从事血液病实验室诊断工作，临床病理检验专业执业医师，临床检验副主任医师，承德医学院内科学副教授；河北省检验医学诊断学会理事，血液系统疾病检验诊断专业委员会常务委员兼秘书，河北省中西医结合学会检验医学专业委员会常务委员，河北省老年医学会血液病专业委员会委员，保定市检验医师协会常务委员，保定市预防医学会卫生检验质量控制专业委员会常务委员，检验视界网特约作者。主研论文科研多篇，参编著作6部，保定市卫生系统优秀共产党员，并荣立保定市政府记功一次。

检验视界网微信平台独家首发，转载请注明来源及作者！