单纯TT延长真的与肝素、达比加群酯药物有关吗？

在实践工作中，肝素类及与之作用相似的某些抗凝药是临床常用药物，经常会导致我们检验过程中，凝血分析PT、APTT、FIB、TT异常结果的出现，临床医师可能考虑的是患者存在出血风险的可能，或者是否达到了临床需要的抗凝效果；此时，作为一名检验人需要如何思考我们的结果呢，难道一定与上述药物有关？

主要病史：

患者男性，中年，起病急，病程短，主要症状：突发头痛5小时余入院。患者缘于2018年10月22日晚20时许在家洗澡时突发头痛，呕吐胃内容物1次，遂送至当地医院行CT检查示“蛛网膜下腔出血”，为进一步诊治转入我科，既往体健。

入院体格检查：

T:36.7℃；P:68次/分；R:20次/分；BP:150/95mmHg；神志清楚，精神差，平车入院，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，直径约为2.5mm，颈部硬，有抵抗，心肺无异常，腹部平坦，软，全腹无压痛及反跳痛，四肢可见活动，肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

相关检查：

➤2018-10-22晚

外院急诊CT示蛛网膜下腔出血。次日，我院血生化示肝肾功能未见明显异常，血常规未见明显异常。我院急诊凝血分析：PT:10.50s，INR:0.90，FIB:2.60g/L，APTT:24.30s，TT:15.30s，ATⅢ:94.2%，（见图1）。

图1：2018-10-23凝血分析结果

➤2018-10-25

临近下午下班，我们门诊又碰到了工作中繁忙的小高峰期，我在血分析岗位当值，同事发现患者急查的凝血分析的TT结果特别高，但PT、FIB、APTT、ATⅢ指标基本正常；我们一起查看了仪器的检测结果，TT:70.20s（参考范围：14-21s）指标明显延长（见图2），而且与患者的（2018-10-23 04:05）我院急诊凝血分析结果比较，发现TT差异较大，我们的第一反应是，赶紧查看TT延长的反应曲线（见图3），并与TT正常反应曲线（见图4）进行对比。同时我们又核对标本无误，Lis系统显示为重症医学科的病人，引起了我们的重视，赶紧拨通临床医师的电话，临床医师称，患者于2018-10-25 12时许，行“主动脉弓造影+全脑血管造影检查+前交通微小动脉瘤介入栓塞”术，术前常规采用肝素类药物预防血栓处理，我心里比较有底了，考虑此次结果的差异，可能是由于肝素抗凝引起。为了保证结果准确性，我们还是让临床重抽标本复查。

图2：2018-10-25凝血分析结果

图3：TT延长反应曲线图形

图4：TT正常反应曲线图形

繁忙一天的工作结束了，但该患者的凝血分析结果，在我脑海里挥之不去，为什么使用肝素，患者术后的结果，理论上还应该影响APTT及PT结果呀，为嘛只引起TT的延长呢？这激起了我心中的好奇，通过查阅资料，我发现以下问题，供大家一起参考学习。

肝素（UFH）发挥抗凝作用主要包含两方面：

（1）对凝血酶（FⅡa）的抑制作用；

（2）对凝血活性因子X（FⅩa）的抑制作用；

两者均依赖于抗凝血酶（ATⅢ）的作用。ATⅢ为丝氨酸蛋白酶抑制剂，在肝素作用下ATⅢ的抗凝作用加强1000倍，且肝素可使ATⅢ构象发生变化，形成较稳定的凝血酶-ATⅢ复合物，导致凝血酶被灭活。肝素本身并无直接抑制抗凝作用，而是通过加强ATⅢ的功能发挥抗凝效果。临床常用的低分子肝素（LMWH）由于分子量小，与ATⅢ形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Ⅹa活性（一分子Ⅹa可催化大约1000分子凝血酶生成），而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用弱。有研究表明，UFH抑制FⅩa与FⅡa的活性之比约为1，而LMWH抑制FⅩa与FⅡa的活性之比在2-4之间^[1]。

由此可见，UFH及LMWH均能够阻断瀑布学说中的内外源凝血途径，理论上PT、TT、及APTT应均受影响，但厂家生产的PT试剂中通常含有肝素抑制剂，能抵抗一定量的肝素干扰；FIB-clauss法的检测原理与TT相同，但其使用凝血酶的浓度是TT的25倍，待检样本进行了10倍稀释，肝素（＜0.6U/ml）不影响检测结果^[2]。

有研究表明，直接凝血酶抑制剂和直接凝血因子Ⅹa抑制剂，被广泛用于非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞等疾病的抗凝治疗^[3]。代表性药物有达比加群酯及利伐沙班，低剂量口服可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中及静脉血栓。常规凝血指标功能中TT对达比加群酯最敏感，低剂量达比加群酯即可出现TT明显延长^[4]。

如此，这位患者出现前后两次TT检测结果相差非常大而其PT、APTT、FIB变化不大这样的结果就释然了。

日常工作中，当看到TT延长，实验室可再次核对标本信息及状态，若无误则与临床进行沟通，了解是否使用肝素抗凝治疗，如果是，需要结合APTT、PT和FIB指标加以鉴别，如果否，我们应该进一步探究其原因，比如纤维蛋白（原）降解产物（FDP）增多、先天性低（无）纤维蛋白原、异常纤维蛋白原或使用药物达比加群酯等。同时，我们也需要考虑实验室的一些因素的影响，比如：凝血标本离心不全对TT测定结果也有很大的影响，如凝血功能其他指标正常,而唯独TT做不出或结果非常异常的标本，需要将标本按要求离心后重新检测，确保其结果的准确性，以免造成临床误诊。通过对这个病例差异结果的追踪，让我们更加认识到工作中与临床沟通的重要性，审单时每一个存在凝虑的结果都值得分析与探论，这是一个很好的经验积累方式。

参考文献

[1] BergonziniG,Parma B,Liverani L,et al.Oligo-heparin action on enddogenousglycosaminoglycans. Pharmacokinetics:direct and mediatedeffects[J].Seminnars in Thromb Hemaost,1994,20(3):274-280.

[2]尚红，王毓三，申子瑜主编.全国临床检验操作规程（第4版）.北京：人民卫生出版社，2014：100-101.

[3]中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J].中华心血管病杂志,2014, 42(3):188-192.

[4]shimomuraD, nakagaway Y,kondo H.el al.Relationship between plasma dabigatranconcentration and activated partial thromboplastin time in Japanesepatients with non-valvular atrial fibrillation[J].JArrhythm,2015,31(4)：183-188.