检验神探：肿瘤患者术后异常出血之真相告破

吉林大学第二医院检验科

男性，65岁，今晨左侧大腿内侧突发血肿，加重4小时，为求进一步诊治入院。

半年前该患行食道癌根治术，术后恢复良好出院静养，三个月前该患突发全身皮肤瘀斑，右侧大腿内侧血肿，在当地医院诊断为“获得性血友病？建议到上级医院诊治”。患者自行口服激素，未规律服药，导致反复肌肉出血。

今查体：患者神志清楚，贫血面容，不能站立。左侧肢体明显肿胀，右侧大腿内侧见陈旧性瘀斑。诊断：获得性血友病？

否认高血压、糖尿病等病史。否认食物及药物过敏史。既往无出血病史，无家族史。

外院血常规（2019-2-15）：白细胞计数5.33×10⁹/L，红细胞计数3.01×10¹²/L，血红蛋白69.0 g/L，血小板计数152×10⁹/L；凝血常规：APTT 83.2s，余正常。

凝血因子：FⅧ活性0.1%；FIX活性0.2%，给予预防止血、补液、补充凝血因子等治疗后，未见好转。

转入瑞金医院，血常规（2019-4-20）：白细胞计数6.23×10⁹/L，红细胞计数2.92×10¹²/L，血红蛋白60.0 g/L，血小板计数142×10⁹/L；

凝血常规：APTT 108.5 s，PT 13.2S，TT 14.90s，FIB 3.41 g/L，FDP 12.69 mg/L, D-D 3.85 mg/L。

①APTT纠正试验：详细结果见表1所示。

表1   患者APTT纠正试验

②凝血因子活性：相关结果见表2所示。

表2   患者凝血因子活性

主要包括内源性凝血因子的缺乏，因子抑制物和狼疮抗凝物的存在。患者狼疮抗凝物检查LA：1.02（阴性），排除狼疮抗凝物的存在；根据APTT延长纠正实验，APTT1:1纠正（即刻）的结果是73.7s，提示是未纠正。APTT1:1纠正（2h）结果为87.9s，较即刻纠正实验结果明显延长，提示存在时间温度依赖性抑制物。

内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均减低，在排除狼疮抗凝物干扰的前提下，实验室老师考虑到是否存在因子抑制物的影响因素，从而对依赖APTT的FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性的测定过程造成影响，使得其中的凝血因子活性假性减低。那么到底是FⅧ活性减低，还是FⅨ活性减低，是针对于哪个因子的抑制物影响了检测？

实验室老师通过分析，决定对样本进行20倍稀释，去除干扰因素后再测定相关因子活性，通过稀释后FⅨ、FⅪ、FⅫ活性均升高为47%，52%，50%，而FⅧ活性仍为0.8%，无明显变化。

真相终于浮出水面，引起上述凝血因子活性减低的真实原因是抑制物消耗底物血浆中的FⅧ所致。该实验室检测方法证实了患者为FⅧ活性减低，考虑循环血液中存在高浓度FⅧ抑制物。通过测定，该患者Ⅷ抑制物滴度为512BU。

血友病是一种遗传性出血性疾病，伴X染色体连锁隐性遗传，血友病A和B分别由FⅧ和FⅨ基因缺陷导致，临床表现为程度不一的关节、肌肉和内脏器官出血倾向。

而该患者无家族史及既往出血史，在排除遗传性血友病的基础上，结合实验室检查特点，最终确诊为获得性血友病A（AHA）。

AHA不同于遗传性血友病，它是以循环血液中出现抗FⅧ的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病，伴有临床出血特点。

AHA年发病率约为1.5/10万，常继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病及围产期女性等，其出血特点是由于FⅧ活性降低，患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。通常表现为大的瘀斑、软组织或皮下出血，甚至危及生命或截肢。肌肉、胃肠道、阴道和关节出血频发，通常会表现多部位同时出血。

AHA诊断的实验室特点：

①FⅧ活性降低；

②APTT纠正试验即刻不能纠正或部分纠正，孵育2小时后APTT时间明显延长；

③FⅧ抑制物阳性。该病较为凶险，一旦确诊，应立即给予恰当的治疗。包括止血治疗和清除因子抑制物治疗两部分。

①止血治疗

对于抑制物滴度<5 BU，且严重出血的患者，使用去氨加压素和重组FⅧ可能效果不错。在抑制剂滴度水平>5 BU时，用重组FⅧ替代通常是无效的。

推荐使用旁路试剂，包括活化的凝血酶原浓缩复合物（aPCC）或重组FVIIa（rVIIa）。通常需要多个、连续的、交替的两种旁路药物输注来控制出血事件。

如患者抑制物滴度水平较高且对旁路治疗无效，可考虑应用血浆置换方法快速把循环血液中抑制物降到低水平。

②抑制物清除

主要包括糖皮质激素(泼尼松1mg/kg）或者联合环磷酰胺（1.5-2.0mg/kg）。如治疗4-6周无反应，应考虑利妥昔单抗单用或者联合糖皮质激素替代疗法。

尽管类固醇和环磷酰胺的组合效果最好，但在治疗过程中有毒性作用尤其在免疫力相对低下的老年人中，这是值得注意的。尤其是环磷酰胺在高剂量时具有致癌性，并具有发生恶性肿瘤的风险，考虑该患者为食道癌术后，鉴于环磷酰胺毒性严重程度，糖皮质激素联合较低剂量环磷酰胺是优选的一线疗法。

AHA是一种出血性疾病，及时诊治，避免严重出血事件发生是我们每位临床工作者的责任。尽管近年来大家对这种疾病有所了解，但因其少见，确诊方式繁琐，所以对临床医生及实验室老师识别和诊断这种疾病的能力提出了较高的要求。

我们相信随着更多病例报道的涌现，检验人会更加注重检验工作细节，丰富临床知识，高效率地协助临床解决问题与困惑。为了更好地服务于临床，服务于患者，让我们检验人在检验路上继续不懈努力！

此案例在了解APTT检测影响因素的基础上，详细分析了内源性凝血因子活性减低的原因，最后通过实验室检测将患者疾病确诊为获得性血友病A。

案例分析透彻、全面，实验室诊断思路清晰，此案例可以作为实验室检测与临床疾病诊断同音共律的一个典型代表。凭借扎实的检验功底，认真对待每一份标本，是我们检验工作人员的基本工作态度。

坚持与临床紧密结合，辅助临床降低疾病的漏诊率，是临床检验人的责任与义务。与时俱进，不断丰富临床知识，树立更好地为临床服务的意识则是我们检验人一直努力奋斗的目标！

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血组中国血友病协作组.获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识.中华血液杂志2014.35(6).

[2]血友病诊断与治疗中国专家共识.中华医学会血液学分会血栓与止血组中国血友病协作组.中华血液杂志2016.37(5).

[3]董雷鸣、王学峰.获得性血友病A的诊断.中国输血杂志（2009）07-0600-03.

[4]王振义、王鸿利等.血栓与止血基础理论与临床第三版 上海科技技术出版社.