健康社区儿童和青少年群体的CALIPER队 列中14种特异生化标志物的儿科年龄复合 参考值分布和分区参考区间

参考区间设定了健康相关基准，能够让医生确信地解释试验结果为正常或异常，因而对准确诊断疾病来说是至关重要的。儿科参考区间因常常需要多个年龄和性别分区来反映生长和发育过程中出现的快速变化，所以难以建立。建立儿科参考区间的挑战还存在于招募新生儿和儿童，伴随可采集的血量少、样本量有限及随之带来的对代表性群体计算繁杂[1]。此外，以往研究依靠的是过时技术[1]，或使用了来自住院患者而非健康儿童中采集的回顾性实验室数据或样本[2]。因此，建立临床相关标志物完整、准确和最新的儿科参考区间数据库是急迫需要的。

CALIPER（加拿大儿科参考区间实验室倡议）项目是在加拿大数个儿科中心展开的一项多中心倡议。CALIPER的目标是通过开发来自健康社区儿童的综合性生物样本库来面对建立儿科参考区间的挑战。CALIPER已招募了8500多名0-19岁儿童为60多种血液试验开发统计学有效参考区间，包括常规化学[3]、内分泌和营养标志物[4]和各种性/生殖激素[5]。CALIPER项目还进行了参考区间的转移研究，验证其他4种常用分析平台的关键参考区间，用以扩展CALIPER数据库在加拿大和全球更多临床实验室中的应用[6]。CALIPER的一个主要优势是，使用先验法采集样本建立参考区间；它们反映了健康社区内的正常参考值。此外，针对按年龄和性别划分的分区参考区间应用的严格统计学过程生成了详细的数据集，强调了考虑儿童生长和发育对循环标志物水平影响的重要性。

参与者招募和样本获取的实施参考前期文献[3]。本研究获得儿童医院（加拿大，安大略省，多伦多）机构审查委员会的批准。在大多伦多和汉密尔顿地区的指定CALIPER诊所，招募了0-19岁的健康儿童（n=1917）参与CALIPER研究。参与者需完成问卷调查，收集有关年龄、性别、种族、饮食、医疗状况、用药和父母健康情况的信息。该样本群体中的种族分布见补充表1。从研究中排除具有以下情况的慢性疾病或代谢性疾病病史参与者：过去一个月内有急性病；或在过去2周内使用了处方药。对于<1岁的婴幼儿，从医院产科病房中看起来健康/代谢稳定的新生儿和儿童中及从选出的门诊诊所中采集了样本。由经培训的抽血技师进行了血液采集。从每名参与者中采集了大约1-10ml血液，保存在血清分离试管中。采集5小时内，离心分离所有血液样本并分离血清。样本等分，贮存在-18℃下，直至进一步检测。

在Integrated Abbott Architect ci4100系统上测量了12种特异内分泌和化学分析物。按照供应商的使用说明，采用预防性维护、功能检查、校准和质控品，控制了分析方法。试验不精确度和线性度的分析性能见补充表2。仅在所有分析参数都可接受时，检测本研究样本。

按照定义、建立和验证临床实验室中参考区间的临床实验室标准化协会（CLSI）C28-A3指南及以往CALIPER报告[3-5]中的描述，分析了数据。简单地说，用Microsoft Excel和R软件进行了统计学分析。目视检查了散点图和分布图有无异常值。如果数据未偏斜，用Tukey检验[7]去除异常值。如果数据偏斜，按照之前的描述[3-5]，用调整后Tukey检验去除异常值。首先通过目视检查确定了年龄和/或性别分区，之后通过用Harris和Boyd检验[8]评估统计学显著性确定。每个参考区间代表中心95%样本分布。如果某一分区内的样本量多于120，则用非参数秩方法计算参考区间。对于样本量<120但>40的分区，采用了Horn等的稳健统计学方法[9,10]。之后，计算了上限和下限周围的90%置信区间。

用自2天-19岁大的1917名男孩和女孩中采集的血清样本，计算了14种特异内分泌和化学分析物的年龄和性别特异性参考区间。分区参考区间，包括下限和上限周围的90%置信区间，如表1所示。除α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）之外，所有生物化学标志物至少需要≥2个独特的年龄分区。抗环瓜氨酸肽（CCP）和抗-甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体低于试验检测限。有多个年龄分区的分析物中，除免疫球蛋白E（IgE）需要1岁以内的独特分区之外，8种分析物需要3个月以内的分区。考虑到自婴儿至儿童至青少年中发生的快速生理学和生物化学变化，观察到的动态变化不足为奇。胰淀粉酶、血浆铜蓝蛋白、胰岛素、β2-微球蛋白（B2M）、胱抑素C和胆碱酯酶需要在选择年龄组内进行附加性别分区。仅在16-<19岁的青少年中需要对脱氢表雄酮-硫酸盐（DHEA-S）进行性别分区。因种族群样本量小（补充表1），我们无法进行准确统计来计算种族特异性参考区间。

将观察到每种分析物自出生至青少年的浓度动态变化划分为不同的分类，与既往CALIPER研究相似[4]。4种分类包括：（1）新生儿期浓度较低、随着年龄增长而逐渐升高的分析物；（2）出生时浓度较高、婴儿期下降、之后随着年龄增长而稳定的分析物；（3）出生时浓度方差较大、随后升高或下降、童年和青少年期保持相对稳定的分析物；（4）整个年龄期显示较小波动、无性别分区的分析物。

胰淀粉酶、C-肽、胰岛素和血浆铜蓝蛋白都在1岁以内表现出最低浓度，之后随着年龄的增大而逐渐升高（表1，图1）。出生6个月后，胰淀粉酶上限翻倍，之后随着年龄的增长而逐渐升高。1-<2岁年龄组中，男孩的下限显著小于女孩，使该年龄组中不同的性别分区成为必要。胰岛素及其前体蛋白质C-肽显示出相似的上升模式，在青春期开始时最明显。C-肽需要0-<1岁、1-<6岁和6-<19岁的3个年龄分区，但无性别分区，而胰岛素在6-<11岁的青春期显示额外分区。自出生至青春期，两种分析物的下限和上限也显示出逐渐但持续的上升，最大方差出现在6-<19岁。血浆铜蓝蛋白需要6个不同的年龄分区。对于两种性别，浓度早在2个月大时就逐渐升高，升高持续并在童年中期（8岁）达到峰值，之后在青春期中略微下降。值得注意的是，8-<19岁之间的浓度下降在男孩中更突出。

图1新生儿期浓度较低、随着年龄增长而逐渐升高的分析物的男孩（蓝色三角形）和女孩（粉色圆形）年龄散点图。显示了男孩（黑色）和女孩（灰色）的趋势线。（A）AmyP，（B）C-肽，（C）胰岛素，（D）血浆铜蓝蛋白。

β2-微球蛋白（B2M）和胱抑素C浓度在1岁以内达到峰值，1岁后下降了大约一半（表1，图2）。女新生儿中的B2M水平略微高于男新生儿，在0-3个月年龄组需要不同的性别分区。出生3个月后，两种性别的B2M浓度均下降，随后在2岁时又一次下降，之后一直到青少年期，时间浓度保持稳定。婴儿期胱抑素C水平稳定下降，1岁以内需要3个年龄分区

（0-<1个月、1-<5个月和5个月-<1岁）。1-<2岁年龄组中，女婴浓度下降，但男婴轻微升高。与B2M相似，胱抑素C水平在2岁时最后一次下降，之后一直到青少年期保持稳定。

图2 出生时浓度较高、婴儿期下降、之后随着年龄增长而稳定的分析物的男孩（蓝色三角形）和女孩（粉色圆形）年龄散点图。显示了男孩（黑色）和女孩（灰色）的趋势线。（A）B2M，（B）CYSC

α-1-糖蛋白（AGP）、胆碱酯酶（ChE）、胆碱酯酶-地布卡因值（ChEDi）和DHEA-S在婴儿期都显示出较大方差，之后不同分析物的浓度在剩余童年期和青少年期中出现升高或下降（表1，图3）。随着年龄增长，这些分析物也显示了方差的缩减，最大间隔是在童年早期，最小间隔是在晚期。AGP在婴儿期和童年早期显示出较大方差和水平升高，需要的年龄分区为0-6个月、6个月-5岁。水平下降大约一半，自6个月-<5岁组的2.01g/l上限至5-<19岁组的1.14g/l上限。未观察到性别分区。ChE和ChEDi自出生至1个月大的方差最大，之后浓度略微下降后保持稳定至青少年期，使得自1个月-<19岁的广泛分区成为必要。与ChEDi不同，ChE在1个月大以内还显示出了性别-特异性差异。DHEA-S遵循的趋势与之前睾酮观察到的U-形趋势相似[5]。需要8个年龄分区：1岁以内3个，童年早期2个，青春期和青少年期3个。此外，16-<19岁年龄组需要性别分区。在2个月大以内观察到最高浓度，临界值出现在检测上限（40.7μmol/l）时，之后在3个月-<1岁之间急剧下降，随后至青少年期缓慢上升。青少年期，观察到男孩DHEA-S水平上升比女孩快速。

图3 出生时浓度方差较大、随后升高或下降、剩余童年和青少年期保持相对稳定的分析物的男孩（蓝色三角形）和女孩（粉色圆形）年龄散点图。显示了男孩（黑色）和女孩（灰色）的趋势线。（A）AGP，（B）ChE，（C）ChEDi，（D）DHEA-S。

与其他分析物不同，A1AT和IgE都不需要任何性别分区（表1，图4）。两种分析物自出生至19岁均显示出相对恒定的方差。A1AT显示狭窄区间（1.10-1.81g/l），不需要任何年龄特异性分区。尽管IgE显示出较大方差较大变化，但随着年龄的增长观察到较小的浓度升高，只需要2个年龄分区。抗CCP和抗TPO水平低于试验检测限，需要下限临界值（未显示散点图）。

图4 整个年龄期显示较小波动、无性别分区的分析物的的男孩（蓝色三角形）和女孩（粉色圆形）年龄散点图。显示了男孩（黑色）和女孩（灰色）的趋势线。（A）A1AT，（B）IgE。

当前研究是扩展CALIPER儿科参考区间数据库的重要补充。在此，我们给出了14种特异化学和内分泌标志物的参考值分布，并报告了自出生至19岁儿童和青少年的年龄和性别特异性参考区间。按照儿科年龄范围内观察到的趋势对分析物进行了分类。第1组包括胰淀粉酶、C-肽、胰岛素和血浆铜蓝蛋白，浓度在新生儿期都较低，并随着年龄增长而逐渐升高。胰淀粉酶显示出了与其他报告相似的值和趋势；但是，我们的研究在1- <2岁年龄组发现了性别差异，而其他人使用Roche Modular P分析仪的未观察到该趋势[11]，或仅在青少年期需要性别分区[12]。考虑到胰淀粉酶的分泌会受到淀粉摄入量的调节，饮食习惯（特别是男孩和女孩之间）以及分析平台差异可能是造成这些研究结果的的不同。0-<6个月大新生儿的下限低于试验检测限（1U/l），可反映出生命早期消化系统的不成熟。浓度随年龄增长而升高说明了身体对饮食需要的适应过程，强调年龄特异性分区在监测胰腺功能相关疾病（如囊胞性纤维化）变化中的重要性。相较于测量唾液和胰淀粉酶的一般淀粉酶试

验，本试验针对胰腺疾病的特异性将得到提高。

作为胰岛素原的两种产物，C-肽和胰岛素的分泌摩尔量相等，所以两种分析物显示出相似特性和协变量分区是不足为奇的。随着胰腺适应代谢生长过程中增加的葡萄糖需求，这些分析物水平自出生至青少年期的稳定升高符合内分泌系统的发育。Soldin等在Siemens Immulite 2000系统上测量了C-肽和胰岛素，也观察到了需要多个年龄分区的、自出生到青少年期的浓度升高，其在青春期开始时升高最明显[2]；但是，这项研究结果中，所有年龄组中，C-肽的下限大约是当前研究中观察到的2倍。此外，Soldin等开发的胰岛素范围比此处给出的数据范围窄，且3岁以内的年龄组需要区分性别。这些不一致性可能部分来源于研究群体的差异。在Soldin等的研究中，用Hoffman方法计算了来自住院患者的样本的参考区间，而当前研究使用了来自CALIPER群体的健康社区儿童。观察到的C-肽浓度差异也可能来源于2种试验使用的分析方法。

铜在氧处理和氧化磷酸化过程中具有重要性，我们观察到的血浆铜蓝蛋白水平随着年龄增长升高恰恰反映了其在生长和发育中的关键作用。尽管Clifford等观察到血浆铜蓝蛋白水平在童年晚期左右达到峰值，而且在随后年龄分区中略微下降[11]，但来自其他研究的数值和趋势基本与我们的数据相符[11, 13]。Clifford的研究与我们的数据一样，也观察到了青春期和青少年期中的性别差异，其中女孩水平高于男孩。青少年期中的这些性别特异性变化可能归于之前描述的激素作用[14]。

第二类，包括肾脏标志物B2M和胱抑素C，显示在出生时浓度最高，在婴儿期下降，之后稳定不随着年龄增长而改变。两种分析物在2岁以内都出现下降，因此这段时期内需要设置多个年龄分区，然后水平稳定可使用针对剩余年龄组的一个广泛分区。不同于肌酸酐因对体质量的依赖而随年龄增长升高[3]，B2M和胱抑素C水平在婴儿期的下降可能反映了肾脏过滤功能在早龄期成熟及肾脏的发育。总体趋势与近年来研究相符合[15,16]；但是，与这些报告相反，我们还在1岁以内观察到了B2M的性别差异，在1-<2岁年龄组内观察到了胱抑素C的性别差异。

在第三类包括了AGP、ChE、ChEDi和DHEA-S，根据它们在婴儿期的较大方差及需要6个月以内年龄分区的特点分入该组。在该类中首先进行检查的分析物是AGP，是炎症和急性细菌性性感染的一种标志物。过往研究使用Behring浊度计分析样本得到的结果与我们针对新生儿[17]和儿童[18]的参考区间相符，但需要的性别分区多于本研究中观察到的分区。此外，我们通过报告最小2天大新生儿的区间，扩展了现有数据。

除ChEDi试验包括用于鉴定用药前存在假胆碱酯酶异常基因变异体的麻醉剂之外，ChE和ChEDi使用相同试剂。正如预期，ChEDi区间值大约为ChE区间值的80%，符合试验中预期的地布卡因对野生型ChE酶的抑制反应[19,20]。在这些ChE水平异常患者中，地布卡因治疗如预期的对酶产生了20%的抑制作用[19,20]。因此，更新后的这些参考区间对正确鉴定出地布卡因耐药儿科患者以便适当调整用药剂量并预防药物毒性是至关重要的。尽管本研究没有纳入4岁以下儿童，但我们的参考区间与使用独立试剂盒且使用Cobas Bio离心分析仪分析的以往出版物一致[21]。此处，我们扩展了早至2天大新生儿的区间。

DHEA-S显示出了共需要8个年龄分区的动态模式，在使用雅培Architect i2000分析仪的一项以往CALIPER研究中观察到总睾丸酮的结果相似[5]。考虑到DHEA-S是在肾上腺皮质中生成的一种至关重要的雄激素前体，多个年龄分区的需要证明了雄激素在第二性特征发育过程中的复杂作用。急剧性U形趋势与先前观察到的总睾丸酮趋势相似，并反映了预期的性发育模式[5]。不足为奇的是，男青少年的水平高于女青少年，表明DHEA-S在男性生殖成熟中的作用。DHEA-S区间与在Immulite系统上使用免疫测定法的以往研究相符[22]，但相对于在一些年龄组中使用LC-MS/MS的近来研究显示出了负偏差，可能归于抗体与雄激素代谢产物的交叉反应性[23]。

在包括A1AT和IgE的最后一类中，整个年龄期仅观察到了较小波动，且未展现出性别差异。作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，A1AT水平没有显示出任何显著变化，表明其在肝脏生长和发育过程中的高度调节状态。用于在肝病和肺病检查中诊断缺陷的A1AT下限是1.10g/l，与以往使用健康儿童[24]和医院数据[25]的群体研究一致。对于IgE，只需要2个年龄分区，水平随年龄增长而略微升高。该分析物在整个童年期的稳定性也反映了其作为过敏反应和免疫防御的一种重要调节物的高度调节作用。尽管需要其他年龄和性别分区，但参考区间与以往研究相当[2,26]。虽然当前研究和其他研究中的试验已使用了可溯源至WHO标准的相似IgE校准品，但参考值中的差异可能归于研究群体及使用来自健康社区儿童vs患者的样本[2]。

最后，儿科样本中的抗CCP和抗TPO水平较低，需要试验检测限时的临界值。考虑到健康儿童自体免疫疾病（如类风湿性关节炎和甲状腺异常）风险低，这一点不足为奇。

当前研究中给出的数据补充了关注大规模健康社区儿童的儿科参考区间CALIPER数据库中。我们已证明了14种特异内分泌和化学试验在整个童年期和青少年期的复合变化模式。这些动态变化突出了建立能够充分捕捉童年期发生的快速发育和生理变化的详细年龄和性别特异性参考区间的重要性。此处建立的参考区间将帮助准确诊断儿科医疗情况。但是，本研究中入选的群体来自安大略省南部地区，是大多数族群的所在地，可反映加拿大多文化社会，更具体地说是大多伦多地区。尽管因某些族群样本量小而无法将我们的数据集分为种族特异性参考区间，但这些参考区间代表各种遗传背景，可很好地满足其他群体中的常模数据需要。以上所讨论的文献回顾已在极大程度上证明数据与来自其他群体（如美国、日本、瑞典、德国和法国）的数据相当。虽然不是极端，但任何差异都可能反映不同分析平台和分析方法的变异，如实验室数据的使用以及年龄分层决定中的差异。我们之前已进行了一些初步调查，研究了种族对各种生物标志物的作用，并已发现大多数标志物确实未受影响[3]。然而，其他地理区域中的同质群体展示出更加显著年龄和性别差异仍是可能的。据我们所知，这是针对此处所有14种特异分析物的最全面研究。尽管我们会谨慎建议在未经验证情况下完全采用此参考区间，但我们确实认为数据可应用于其他人群。通过验证和/或转移这些参考区间至其他分析平台可使得该数据集更加广泛的应用到当地人群。

可在线获得本文的补充数据：http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2015.08.020。

致   谢

感谢所有研究参与者及其家人。没有他们的参与，将不可能进行本研究。同时也感谢很多的CALIPER志愿者无数个小时的辛勤工作和对本项目的奉献。特别感谢Michelle Nieuwesteeg和Victoria Higgins在本手稿编写过程中给出的诚恳评论和建议。

参考文献

[1] K. Adeli, Closing the gaps in pediatric reference intervals: the CALIPER initiative, Clin. Biochem. 44 (2011) 480-482.

[2] O.P. Soldin, J.R. Dahlin, E.G. Gresham, J. King, S.J. Soldin, IMMULITE 2000 age and sexspecific reference intervals for alpha fetoprotein, homocysteine, insulin, insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding protein-3, C-peptide, immunoglobulin E and intact parathyroid hormone, Clin. Biochem. 41 (2008) 937-942.

[3] D.A. Colantonio, L. Kyriakopoulou,M.K. Chan, et al., Closing the gaps in pediatric laboratory reference intervals: a CALIPER database of 40 biochemical markers in a healthy and multiethnic population of children, Clin. Chem. 58 (2012) 854-868.

[4] D. Bailey, D. Colantonio, L. Kyriakopoulou, et al.,Marked biological variance in endocrine and biochemical markers in childhood: establishment of pediatric reference intervals using healthy community children from the CALIPER cohort, Clin. Chem. 59 (2013) 1393-1405.

[5] D. Konforte, J.L. Shea, L. Kyriakopoulou, et al., Complex biological pattern of fertility hormones in children and adolescents: a study of healthy children fromthe CALIPER cohort and establishment of pediatric reference intervals, Clin. Chem. 59 (2013) 1215-1227.

[6] M.P. Estey, A.H. Cohen, D.A. Colantonio, et al., CLSI-based transference of the CALIPER database of pediatric reference intervals from Abbott to Beckman, Ortho, Roche and Siemens Clinical Chemistry Assays: direct validation using reference samples from the CALIPER cohort, Clin. Biochem. 46 (2013) 1197-1219.

[7] J.W. Tukey, Exploratory Data Analysis, Addison-Wesley, Boston, 1977.

[8] E.K. Harris, J.C. Boyd, On dividing reference data into subgroups to produce separate reference ranges, Clin. Chem. 36 (1990) 265-270.

[9] P.S. Horn, A.J. Pesce, B.E. Copeland, A robust approach to reference interval estimation and evaluation, Clin. Chem. 44 (1998) 622-631.

[10] P.S. Horn, A.J. Pesce, Reference Intervals: A User’s GuideWashington, DC 2005.

[11] S.M. Clifford, A.M. Bunker, J.R. Jacobsen, W.L. Roberts,Age and gender specific pediatric reference intervals for aldolase, amylase, ceruloplasmin, creatine kinase, pancreatic amylase, prealbumin, and uric acid, Clin. Chim. Acta 412 (2011) 788-790.

[12] P. Rodoo, P. Ridefelt,M. Aldrimer, F. Niklasson, J. Gustafsson, D. Hellberg, Populationbased pediatric reference intervals for HbA1c, bilirubin, albumin, CRP, myoglobin and serum enzymes, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 73 (2013) 361-367.

[13] G. Lockitch, A.C. Halstead, G. Quigley, C. MacCallum, Age- and sex-specific pediatric reference intervals: study design andmethods illustrated bymeasurement of serum proteins with the Behring LN nephelometer, Clin. Chem. 34 (1988) 1618-1621.

[14] S. Song, J.K. Chen, M.L. He, K. Fotherby, Effect of some oral contraceptives on serum concentrations of sex hormone binding globulin and ceruloplasmin, Contraception 39 (1989) 385-399.

[15] Y. Ikezumi, O. Uemura, T. Nagai, et al., Beta-2 microglobulin-based equation for estimating glomerular filtration rates in Japanese children and adolescents, Clin. Exp. Nephrol. 19 (2014) 450-457.

[16] P. Ridefelt, M. Aldrimer, P.O. Rodoo, et al., Population-based pediatric reference intervals for general clinical chemistry analytes on the Abbott Architect ci8200 instrument, Clin. Chem. Lab. Med. 50 (2012) 845-851.

[17] J. Bienvenu, L. Sann, F. Bienvenu, et al., Laser nephelometry of orosomucoid in serum of newborns: reference intervals and relation to bacterial infections, Clin. Chem. 27 (1981) 721-726.

[18] D.J. Malvy, J.D. Poveda, M. Debruyne, et al., Laser immunonephelometry reference intervals for eight serum proteins in healthy children, Clin. Chem. 38 (1992) 394-399.

[19] W. KALOW, K. GENEST, A method for the detection of atypical forms of human serumcholinesterase; determination of dibucaine numbers, Can. J. Biochem. Physiol. 35 (1957) 339-346.

[20] W. KALOW, N. STARON, On distribution and inheritance of atypical forms of human serum cholinesterase, as indicated by dibucaine numbers, Can. J. Biochem. Physiol.

[21] L. Lepage, F. Schiele, R. Gueguen, G. Siest, Total cholinesterase in plasma: biological variations and reference limits, Clin. Chem. 31 (1985) 546-550.

[22] M.W. Elmlinger,W. Kuhnel, M.B. Ranke, Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults, Clin. Chem. Lab. Med. 40 (2002) 1151-1160.

[23] V. Moal, E. Mathieu, P. Reynier, Y. Malthiery, Y. Gallois, Low serum testosterone assayed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Comparison with five immunoassay techniques, Clin. Chim. Acta 386 (2007) 12-19.

[24] A.M. Ward, P.A. White, G. Wild, Reference ranges for serum alpha 1 antitrypsin, Arch. Dis. Child. 60 (1985) 261-262.

[25] L.J. Donato, S.M. Jenkins, C. Smith, J.A. Katzmann, M.R. Snyder, Reference and interpretive ranges for alpha(1)-antitrypsin quantitation by phenotype in adult and pediatric populations, Am. J. Clin. Pathol. 138 (2012) 398-405.

[26] T.B. Martins, M.E. Bandhauer, A.M. Bunker, W.L. Roberts, H.R. Hill, New childhood and adult reference intervals for total IgE, J. Allergy Clin. Immunol. 133 (2014) 589-591.

Jacalyn Kelly a,1, Joshua E. Raizman a,1, Victoria Bevilacqua a, Man Khun Chana, Yunqi Chena, Frank Quinn b, Beth Shodin b, David Armbruster b, Khosrow Adeli a,*

a CALIPER项目，儿科医学实验室，儿童医院，加拿大，安大略省，多伦多，多伦多大学

b 雅培诊断，雅培科技园，美国