人乳头瘤病毒感染疫苗预防研究与防治接种策略

作者：周旭  林杨

【摘要】人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染是常见的生殖系统病毒感染，持续性HPV感染可以导致宫颈癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌及生殖器疣等疾病。目前已上市的预防性HPV疫苗包括葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司的2价疫苗，默沙东（Merck & Co., Inc）公司的4价和9价疫苗，北京万泰生物药业股份有限公司的2价疫苗。本文就宫颈癌的病因学、HPV疫苗的免疫原性、安全性、有效性，以及国内外疫苗接种概念和策略方面的最新进展进行了简述,为中国HPV疫苗的推广接种提供参考依据，并提倡妇产科专家及疾控专家积极推动宫颈癌的防控。

【关键词】人乳头瘤病毒；宫颈癌；疫苗；研究进展

宫颈癌是最常见的女性高发恶性肿瘤之一。在15~44岁女性恶性肿瘤死亡率中位于第二位，根据世界卫生组织的数据，全世界每年有57万新增病例和31.1万死亡病例^[1]。19世纪80年代，德国科学家Harald zur Hausen揭示了人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染是导致宫颈癌的主要病因。宫颈癌的一级预防是接种预防性HPV疫苗，从而减少HPV的感染率，这是预防HPV感染相关病变，特别是宫颈癌的革命性的一步。自2006年全球首个HPV疫苗上市以来，HPV疫苗目前已在世界范围内135个国家和地区注册上市^[3]，而且世界范围内HPV感染率及发病率显著下降。预防性HPV疫苗的安全性、有效性、持续时间已经得到了世界卫生组织的认可。然而在实际HPV接种中，我国青少年女性HPV疫苗的接种率仍较低，为响应WHO提出的全球消除宫颈癌目标，提高HPV疫苗覆盖率，增强民众对宫颈癌和HPV疫苗的了解及认识迫在眉睫。

一、HPV感染

HPV属于乳头瘤病毒科，是一组双链DNA病毒，在动物和人类中都有多种宿主^[2]。目前普遍认为HPV导致的病变是由被感染细胞的增殖引起的，HPV分为高危型HPV与低危型HPV两种类型，高危型HPV可以导致宫颈癌^[3-4]。其中，HPV16和HPV18由于致癌能力最强在临床上受到广泛重视^[5]。阴道性交是HPV主要传播方式^[6]，80%~90%的女性在性生活开始后至少会发生1次HPV感染，但绝大多数为无症状的一过性感染，可在6~18个月内被自身免疫系统清除。生殖器相关的HPV感染最常发生在30岁以下性行为活跃的女性中。据统计，在初次性行为后1年内HPV感染率为30%，在初次性行为三年内HPV感染率达到50%^[2]。

HPV感染仅限于上皮基底细胞，一般通过上皮表面的微擦伤感染上皮，它伴随伤口愈合而进入基底细胞内^[7]。一段时间后，病毒的DNA从衣壳中释放出来，以游离的形式进入细胞核。宫颈上皮基底细胞从正常发展为癌细胞，一方面是因为HPV对细胞周期的调控，另一方面是因为HPV病毒的免疫规避机制，使病毒在很长一段时间内无法被机体的免疫系统检测到^[8]。细胞由于无法清除高危型HPV而发生持续感染，进而会逐渐进展为癌前病变，甚至导致宫颈癌的发生^[9]。

二、HPV疫苗

预防性HPV疫苗于2006年首次获得许可，目前有3种疫苗成功上市：分别是Cervarix，2价，HPV16/18疫苗，占所有浸润性宫颈癌的70%^[10]；Gardasil，4价，HPV6/11/16/18疫苗，与90%的生殖器疣有关^[11]；Gardasil 9，9价，HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58疫苗[5]。三种疫苗均不包含抗生素或防腐剂。目前，疫苗对预防女性和男性肛门、口腔、子宫颈、阴道、外阴、阴茎的HPV感染确定了疗效^[10]。

1. HPV疫苗的免疫原性：自从发现了HPV的致病和致癌机制后，人类便开始了对其预防和治疗的探索研究。预防性HPV疫苗是第一个经临床试验证实可以预防癌症的疫苗，具有划时代的里程碑意义。HPV疫苗可以诱导针对HPV感染的强烈中和抗体反应，且不会导致接种者感染^[12]。不同型别的VLP（病毒样颗粒）引起的免疫反应具有高度型别特异性，这些抗体可阻断HPV通过微擦伤进入上皮表面增殖的基底细胞层。一旦与HPV发生接触时，这些抗体可以与病毒结合，并防止其产生变异细胞^[13]。2价疫苗于2007年获准在美国使用，由HPV16型和18型病毒衣壳蛋白L1组装而成。4价疫苗是由HPV6型、11型、16型和18型病毒衣壳蛋白L1组装成^[14]。默沙东公司将4价疫苗中的VLP类型从4种增加到9种。9价疫苗包含了更广泛的HPV类型，增加了HPV31型、33型、45型、52型和58型，还有更高的L1抗原载量以及比第一代疫苗免疫原性更强的佐剂^[15]。

三种疫苗具有不同的免疫成分（表1）。在一项纵向随访研究中发现，在接种4价疫苗的女性中，不同年龄组女性血清HPV16型抗体数值并无明显差异，但年轻女性组HPV18型抗体滴度峰值却明显高于中年女性组。在接种疫苗4年后，年轻女性组中60%的人保持血清阳性，而中年妇女组中只有48%的人保持血清阳性。相比之下，接种2价疫苗的女性中，中年女性组HPV16、18型抗体滴度峰值均不低于年轻女性组。在接种2价疫苗10年后，96%的女性表现出抗HPV16血清阳性，84%的女性表现出抗HPV18血清阳性。虽然两种疫苗均能诱导较高的HPV16、18抗体滴度，但4价疫苗实际诱导的抗体滴度明显低于2价疫苗，且滴度的下降对疫苗的保护时间也有所影响^[16]。2价疫苗HPV16、18的血清结合抗体反应也明显高于4价疫苗。抗体应答持续时间是临床预防HPV感染的关键。通过比较9价疫苗和4价疫苗的抗体滴度，发现两组的抗体反应相似，9价疫苗对这些HPV类型的预防效果与4价疫苗一致。对于9价疫苗,目前数据显示可在至少5年内提供有效的抗体保护^[17]。而与4价疫苗和9价疫苗相比，2价疫苗具有更高的免疫原性，可诱导更多的HPV16、18抗体和更强的CD4+T细胞应答。虽然2价疫苗在三种疫苗中的抗原浓度最低，但它含有一种增强免疫原性的晚期佐剂AS04，使得2价疫苗具有更高的免疫原性^[18]。

2. HPV疫苗的接种剂量及时间：免疫咨询委员会（ACIP）2019年提出关于成人接种的咨询建议：（1）HPV是一种非常常见的可通过性接触传播的感染。大多数HPV感染是一过性的，并且毫无症状，也不会导致临床问题。（2）尽管新发的HPV感染最常见于青少年及年轻的成年人，但某些成年人仍然会有新感染HPV的风险。在任何年龄，增加一个新的性伴都是获得HPV感染的危险因素。（3）严格的一夫一妻制不太可能会产生新的HPV感染。（4）大多数性活跃的成年人已经感染过某些型别的HPV，但并不一定是疫苗相关的型别。（5）目前临床上尚没有抗体检测可用于判断一个人是否已经对某种HPV亚型具有免疫力或仍属于易感状态。（6）接种前尚未感染过疫苗相关型别的人接种HPV疫苗的效力仍然是较高的。（7）对于某些HPV感染或相关疾病高风险人群（例如多个性伴侣、或之前可能已经感染过疫苗相关型别HPV者、以及某些免疫缺陷疾病患者），接种疫苗的效果可能较低。（8）HPV疫苗是预防性疫苗，不能阻止已经感染了HPV的患者发病，也不能缩短病毒清除的时间，更不能治疗HPV相关疾病。

三种HPV疫苗在我国内地的适种人群各不相同，二价HPV疫苗：9至45周岁女性。即满9周岁可以开始接种第一剂；满46周岁后不能再接种任何剂次。四价HPV疫苗：20至45周岁女性。即满20周岁可以开始接种第一剂；满46周岁后不能再接种任何剂次。九价HPV疫苗：16至26周岁女性。即满16周岁可以开始接种第一剂；满27周岁后不能再接种任何剂次。

三、HPV疫苗的不良反应和安全性

HPV疫苗与其他疫苗一样，HPV疫苗接种也会有不良反应。HPV疫苗接种最常见的是接种部位不良反应，而发生于在2价和9价疫苗中的接种部位不良反应比4价疫苗更常见^[29-30]。这些症状通常在接种后不久消失，而且大多数不良反应都是轻微的^[31]。在过去15年的时间里，人们对HPV疫苗检测到的任何安全信号进行了积极的监测和调查，对其安全性进行了全面的评估，因此HPV疫苗是迄今为止研究最充分的疫苗之一^[32]。另外，来自6个亚洲国家关于疫苗接种的安全性数据表明，HPV疫苗的接种对亚洲人群也是安全的^[33]。因此，恢复公众对HPV疫苗接种安全性的信心，才能扩大疫苗接种覆盖范围。这将对HPV疫苗接种计划起决定性作用。

在一项长达90个月的随机对照实验通过随访妊娠期间接种疫苗的女性发现：HPV疫苗并没有增加自然流产、死产等不良妊娠结局的发生率，且对妊娠中途意外所导致的一年内婴儿死亡率同样无影响^[34]。在接种疫苗之前，没有必要进行妊娠试验。对于接种疫苗的孕妇至今还没有发生关于不良妊娠结局的事件报道，但仍然不建议在怀孕期间注射疫苗，并且在接种疫苗之后6个月内不建议备孕。对于开始接种疫苗后妊娠的女性，则剩余剂量建议推迟到妊娠结束后补种^[27-28]。美国妇产科医师协会还指出，HPV疫苗是由灭活的病毒制成的，因此在母乳喂养中它们不会对母亲或者婴儿造成影响^[35]。

四、HPV疫苗在我国的接种进展

宫颈癌作为一个公共卫生问题，可以通过加强HPV疫苗接种、筛查和治疗检测到的病变来消除。然而，由于疫苗的成本和供应问题，加上公众缺乏对疫苗的充分认识，导致疫苗引进的进程相对缓慢[4]。截至2014年10月，北美的疫苗接种率为53.4%，欧洲为36.4%，大洋洲为41.1%，拉丁美洲为22.1%，非洲和亚洲10-20岁女性的疫苗接种率仅为1%~2%^[36]。

在中国，HPV感染是一个重要的公共卫生问题，宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。中国北方女性HPV感染率（41.57%）远高于南方女性（14.81%）^[37]。一项国内的流行病学调查结果显示，中国女性HPV感染率为26%；东莞的感染率为21.89%，略低于全国平均水平；而云南省只有12.9%^[38]；四川省感染率为31.5%则高出全国平均值^[39]。2019年，中国城市和农村宫颈癌年发病率分别增长9.8%和15.5%^[40]。在人群中及早接种HPV疫苗可以大大降低宫颈癌的发病率。因此，适时开展HPV疫苗接种对我国公众健康具有重要意义。

HPV感染后带给女性的心理负担远远超过决定是否需要去接种的负担。很多的女性在常规体检发现HPV阳性后，出于对宫颈癌的恐惧、四处就医希望能尽快清除病毒，终日惶恐不安；甚至有一些案例由HPV感染带来了夫妻双方彼此不信任、甚至家庭破裂，这些潜在危害都不容忽视。2价疫苗于2016年7月被中国食品药品监督管理局批准。这是中国当局的开创性决定。对2价疫苗在中国18-25岁妇女中的疗效进行的一项II/III期临床研究的长期随访结果表明，该疫苗对中国女性具有良好的免疫原性，并且不会导致严重的不良反应。对预防HPV16/18和HPV31/33/45的偶发感染和持续感染都是有效的^[41]。一项针对4价疫苗的免疫原性和不良反应评估表明：对于20~45岁的中国妇女，4价疫苗对生殖器HPV感染病变有持续的疗效，免疫原性至少持续6.5年^[42]。由上海泽润生物科技有限公司自主研发的HPV2价疫苗目前正处于临床试验阶段^[20]。中国厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的针对HPV16/18的2价HPV疫苗已于2020年在我国上市^[43]。与进口疫苗相比，国产疫苗不仅价格便宜了将近一半，而且接种程序更优化，9至14岁只需要接种两针，总花费658元；15至45岁女性接种三针，总花费987元。

WHO立场文件建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。对未发生性生活的女孩进行接种，将获得最佳的预防效果。目前，HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书规定和“知情同意、自愿自费”的原则，科学地告知家长或受种者。HPV疫苗多在半年内完成全程接种。如果由于怀孕等中断接种，后续继续接种未完成剂次，不必重新接种三剂。目前中国宫颈癌疫苗的接种并不普遍，大众对疫苗的了解还不够充分，许多父母们仍然担心疫苗的安全问题，我们应该采取适当的措施加大对疫苗效果及安全性的科普及宣传，提高父母及青少年对于疫苗的认知^[6]。目前公众普遍认为,疫苗预防宫颈癌的效果九价＞四价＞二价。在中国市场上，二价与四价HPV疫苗供货充足，但九价HPV疫苗经常出现供货不足甚至断货的情况，而公众在等待九价HPV疫苗的过程中，可能会错过最佳接种年龄。WHO《HPV疫苗立场文件》认为，目前的证据表明3种HPV疫苗在预防宫颈癌方面具有相似的效力。从公共卫生角度来看，二价、四价和九价HPV疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果具果具有可比性^[13]。因此,张师前教授提出了“预约到几价打几价”，而不是“想打几价约几价”的观点。及早接种，及早保护。

五、展望

由于HPV疫苗的覆盖率低，宫颈癌的发病率和死亡率的下降仍然没有达到预期。疫苗昂贵的价格，父母和部分医生对疫苗的消极态度都是阻碍疫苗接种的因素，父母除了对安全性的怀疑，还担心HPV疫苗接种将被视为对性生活的默许。同时，对于刚刚上市的中国2价疫苗，应加强疫苗效力和安全性评估，做好疫苗上市后监测工作，为完善HPV疫苗免疫策略提供科学依据。疫苗的广泛接种仍然存在许多挑战，我们可以通过新闻媒体为青少年及其父母普及宫颈癌、生殖器疣与HPV疫苗的相关知识，宣传疫苗接种安全性信息，加快低成本疫苗的开发与研究，使疫苗的覆盖率尽早达到预期效果，从而降低我国宫颈癌的发病率及死亡率。

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