高敏肌钙蛋白检测与普通人群心血管病患病风险评估

作者：李阳    杨琼

长期以来，心肌肌钙蛋白I和T（cTnI和cTnT）一直是心血管医学中最成功的心脏特异性循环生物标志物，它们极大地改变了急性心肌梗死的诊断，同时也是几种心脏疾病和非心脏疾病预后的独立预测因子。最新一代的高敏肌钙蛋白（hs-cTn）分析既增强了诊断性能，也改进了分析性能，能够在相当大比例的无症状和表观健康人群中测量可检测到的浓度。鉴于这一独特的分析性能，最新的证据表明，hs-cTn可用于普通人群的心血管风险分层。高灵敏度cTn可预测未来的心血管事件，对预防性用药或生活方式干预有所反映，与风险分层同步变化，与公认的预测指标联合使用时能增加风险预测的准确性。对hs-cTn纳入心血管风险分层和预防策略需要更深入的研究，以确定最佳目标人群、检测时间和预防干预措施。

心肌肌钙蛋白（cTn）I和T是心血管医学中最成功的心脏特异性循环生物标志物。它们的引入极大地改善了急性胸痛的鉴别诊断，为准确诊断急性冠脉综合征（ACS）提供了可靠手段。心肌梗死（MI）的通用定义建议将cTn升高或降低作为诊断任何形式心肌梗死的首要条件，这一事实证明cTn的重要性。除诊断作用外，cTn还有助于ACS患者的监测和非ST段抬高ACS的决策。此外，在许多疾病状态下都能观察到病理性cTn升高。cTn是几种心血管疾病和非心血管疾病预后的独立预测因子，如ACS、慢性冠状动脉疾病、急慢性心力衰竭（HF）、癌症治疗相关的心脏毒性和慢性肾病。最新一代hs-cTn检测大大提高了cTn的诊断能力，可以更早、更安全地纳入或排除ACS及非ACS病理生理学疾病。

根据国际临床化学和实验室医学联合会规定，hs-cTn分析关键要求之一是可在超过50%的表观健康个体中检出，因而可以准确计算第99百分位数，来作为正常人群的上限值。同时它对个位数ng/L浓度的检测下限非常低，明显低于第99百分位数。商品化hs-cTn检测在有症状个体中检出率很高，在某些情况下可达96%或更高。由于hs-cTn在无症状个体中具有相当高的检出率，因此提出一种假设，即利用hs-cTn在检测下限与正常人群第99百分位之间的浓度范围，对一般人群进行心血管风险分层。

一、心血管危险分层需要新的生物标志物

心血管疾病仍是全球主要的死亡原因，占总死亡人数的三分之一。尽管在过去几十年中，西方国家心血管死亡率逐渐下降，但在世界其他地区并非如此，如亚太地区心血管死亡人数一直在增加。

长期以来，心血管风险分层一直基于一系列公认的动脉粥样硬化风险因素，包括人口统计特征（性别和年龄）、生活方式特征（吸烟和缺乏体育锻炼）、合并疾病史（糖尿病、动脉高血压和肥胖症）以及循环生化标志物（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）。上述最重要的风险因素最近已被纳入科学机构开发的风险预测工具中，如欧洲心脏病学会（ESC）的SCORE评分或美国心脏协会的心血管风险计算器。全身性炎症标志物，如高敏C反应蛋白（hs-CRP）和尿酸，最近也被列为待筛选的生物标志物，反映了炎症在心血管疾病中重要的致病作用。

虽然目前风险预测指标建立得很完善，但也存在一些缺陷。首先，经典生物标志物如低密度脂蛋白胆固醇无法预测不可忽视的残余风险，当他汀类药物有效降低低密度脂蛋白后，这种残余风险并不能被解决。事实上，在他汀类药物试验中，接受积极治疗的患者仍存在一定心血管风险事件，在WOSCOPS试验中，5年因冠状动脉死亡或心肌梗死的风险为5.5%，而在4S试验中，6年时因冠状动脉死亡、心肌梗死或心脏骤停的风险为19%。即使是在强化他汀类药物治疗的试验中也是如此，在TNT试验中LDL-C＜130mg/dL的冠心病患者接受80mg阿托伐他汀治疗，5年后因冠状动脉死亡、心肌梗死、中风或心脏骤停的风险为8.7%，在PROVE-IT试验中接受80mg阿托伐他汀治疗的患者在2年时全因死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛、血管重建或中风的风险为22.4%。

另一方面，风险预测工具可能不是普遍适用的。这些风险预测工具中大多数是基于西方和/或白人人群得出的数据，因此无法为其他人群体提供准确的风险预测。例如，美国心脏协会/美国心脏病学院动脉粥样硬化性心血管疾病评分（AHA-ACC-ASCVD）被证明高估了美国一个基于多种族社区的队列的心血管风险，男性高达154%，女性高达67%。而ESC评分不适用于具有高危特征个体，如糖尿病或纯合子家族性高胆固醇血症。

重要的是，hs-CRP或尿酸是炎症生物标志物，而不是心血管系统的特异性指标，因此可能高估心血管疾病的风险。此外，在没有心血管危险因素的情况下，hs-CRP升高的情况很少见，限制了其预后预测价值。因此，需要额外的生物标志物来预测心血管风险，这些生物标志物既能提示部分残余风险，又具有心血管系统特异性。

二、无症状个体心血管危险分层对候选生物标志物的要求

为了在临床上使用，一个新的生物标记物应该（I）易于通过准确和可重复性的方式测量，（II）在已有的标记物之外为临床指标提供额外的信息，（III）帮助临床决策。在急性冠脉综合征中，cTn测定满足了这些条件，从而使其在临床实践中适用。在一般人群筛选的情况下，这些要求被转换为图1中总结的一些特性。普通人群中高敏肌钙蛋白用于心血管危险分层的证据：

图1. 对符合一般人群心血管风险分层的候选生物标志物的要求，以及高敏感性

心肌肌钙蛋白的相应证据（ESC：欧洲心脏病学会，详见正文）。

1. 检测能力：商业化检测方法允许在大多数无症状人中检测hs-cTn。在524名表观健康人群中，hs-cTnI检测下限为1.9ng/L，第99百分位数为26ng/L，96%的人群可检测到hs-cTnI。不同检测方法检出率不同。在苏格兰世代家庭健康研究的19501人中， hs-cTnI和hs-cTnT的检出率分别为74.8%和53.3%。类似地，在一项涉及28个试验共154,052人的Meta分析中，hs-cTnI和hs-cTnT的检出率分别为82.6%和69.7%。

在无症状个体中，hs-cTn的最小值高于最低检测限但低于正常的第99个百分位数，其发病机理尚未完全阐明。除生理性cTn升高外，无症状个体hs-cTn浓度与性别、年龄、体重指数、收缩压、左心室重量、左心室收缩和舒张功能指数呈正相关。最低hs-cTn水平与心血管危险因素存在进一步相关，包括高血压、糖尿病和肥胖。因此，年龄增大和心血管危险因素同时存在可能在一定程度上解释了无症状个体cTn轻微升高的原因，但需要进一步研究阐明潜在的病理生理机制。不同检测方法中最低cTn升高的决定因素也略有不同，hs-cTnI与男性、年龄、体重指数和收缩压的相关性更强，hs-cTnT与糖尿病的相关性更强。

因此，所述hs-cTn在无症状人群中的检测率不仅取决于所用检测方法的分析特性，而且还取决于研究人群的构成。尽管如此，在基于社区中年龄≥45岁，且缺乏心血管危险因素、心动图正常、NT-proBNP水平正常（女性：45-69岁＜150ng/L，＞70岁＜200ng/L；男性45-69岁＜100ng/L，＞70岁＜150ng/L）、肾小球滤过率＞60mL/min的人群中，hs-cTnI检出率为88%，从而使危险分层超出了传统危险因素。

2. 预测值：在普通人群中，hs-cTn升高对未来事件的预测价值已被很早显示出来。达拉斯心脏研究涉及3546名多种族社区人群，研究中hs-cTnT的检出与全因和心血管死亡的风险分级相关，hs-cTnT高于14ng/L（正常的第99百分位数）的值意味着校正后的死亡风险增加2.8倍。最近证据证实，即使hs-cTn浓度在正常范围内微小升高（即低于正常第99百分位数）也可以预测无症状个体的心血管疾病和死亡率。

在一项来自5个欧洲国家10个人群队列共74,738人的Biomarcare研究中，hs-cTnI与心血管死亡、心血管疾病和总死亡率的长期风险独立相关。更具体地说，心血管风险与hs-cTnI五分位数同步增加，每增加五分位数的风险几乎翻了一番，最高五分位数与最低五分位数相比，心血管死亡率增加160%，首次心血管事件增加92%，总死亡率增加63%。

同样，在Nord-Trøndelag健康研究中对9,005名无心血管疾病人群进行分析，平均随访13.9年，hs-cTnI最高三分位数人群（女性＞10ng/L，男性＞12ng/L）的校正后心血管死亡风险或因心梗/心衰住院的风险是最低三分位数人群的3.6倍。相比，平均随访13.9年，调整后的心血管死亡风险或因MI或HF住院的风险是最低三分位数的3.6倍。在同一研究的另一项分析中，hs-cTnI对心血管死亡的预测价值女性高于男性（曲线下面积为0.84 vs. 0.72）。ARIC研究分析也证实了这一点，hs-cTnI与女性冠心病发病率的相关性比男性更强。考虑到女性在心血管一级预防试验和其他心血管试验中代表性不足，这些研究结果很重要。

前述对154,052名无症状个体的meta分析中，hs-cTnI和hs-cTnT在正常范围内升高都预示着心血管死亡和疾病；与最低的三分之一人群相比，hs-cTn水平最高的三分之一人群患致命性心血管疾病的风险高67%，患冠状动脉疾病的风险高59%，中风的风险高35%。 

Hs-cTnI和T在预后的相关性上似乎存在差异。因此，在苏格兰世代家庭健康研究中，对19,501人进行了长达7.8年的跟踪调查，尽管hs-cTnI和hs-cTnT都与心血管死亡和心力衰竭密切相关，但hs-cTnI与心肌梗死和冠状动脉疾病相关，而hs-cTnT与非心血管死亡有关。这可能与cTnI和cTnT与低度cTn升高相关的一组遗传位点不同，重叠程度有限有关。因此，在心血管风险分层中，cTnI和cTnT可能提供互补而不是多余的信息。事实上，ARIC研究对8,121名年龄54-74岁的人进行中位数为15年的随访分析时发现，hs-cTnI和T有一定的相关性（r=0.47），在预测心血管事件方面具有互补性，两种cTn的升高与最高的风险相关。

临床研究已经表明，hs-cTn的预测值在根据已确定的风险因素已处于增加风险的普通人群特定亚群中保持不变，因此允许在这些预测因素之外进一步进行心血管风险分层。对3,318名低密度脂蛋白（LDL）水平升高（152-228mg/dL）但无心肌梗死病史人群进行WOSCOPS试验的二次分析显示，hs-cTnI最高四分位数（＞5.2ng/L）使5年时心肌梗死或死于冠状动脉疾病的风险增加2.3倍。在对11,076名hs-CRP升高（＞2.0mg/L）但没有心血管疾病、糖尿病病史人群进行JUPITER分析中，也观察到了同样情况；hs-cTnI水平的增加与首次心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉血运重建或中风）分级风险相关。

根据上述研究结果，cTn水平最低的受试者未来发生事件风险最低。因此，cTn水平非常低且低于检测下限的个体可被认为具有较低心血管风险。

（1）对干预和风险调整的反应：在心血管风险筛查中，生物标记物的另外两个关键要求是对心血管风险的改变和有效改变风险的干预措施(如他汀类药物)作出反应。根据上述WOSCOPS试验分析，在接受普伐他汀治疗低密度脂蛋白升高的患者，hs-cTnI在一年内下降了13%，与同期低密度脂蛋白下降同步。在同一项研究中，无论是否接受他汀类药物治疗，hs-cTnI降低与未来心血管事件（冠状动脉疾病或心肌梗死）减少有关；hs-cTnI降低最多的个体心血管事件是hs-cTnI升高最多者的1/5。此外，研究表明，控制体重和适度体力活动都能降低hs-cTn浓度。在一项136名肥胖病患者研究中，接受胃旁路手术的患者在12个月时hs-cTnI浓度明显高于强化改变生活方式患者的浓度，是hs-cTnI下降的独立预测因子[OR 2.32(1.03-5.22)]。在一项随机选取307名老年人（≥70岁）的研究中，与久坐不动的生活方式相比，在12个月时发现进行中等水平体育锻炼的老人减弱了因衰老而导致hs-cTnT的升高。

（2）附加价值：对新生物标志物另一个要求是它的附加价值。在Hunt二次分析中，hs-cTnI在加入Framingham评分后，为预测未来的心血管疾病提供了35%的净分类改善（NRI）。此外，在相同的设置下，与hs-CRP相比，该生物标记物具有更大的C-统计量，当添加到Framingham评分（35% vs 21%）时，能提供比hs-CRP更好的NRI。有趣的是，与已确定危险因素相比，hs-cTnI预测准确性低于年龄、糖尿病和高血压，但仍高于总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和吸烟状态（表2）。同样，在BiomarCaRE研究中，当hs-cTnI加入ESC-SCORE评分后能提高对长期心血管风险的预测（NRI，心血管死亡率为0.048，心血管疾病为0.017，总死亡率为0.013）。

表2. cTnI对普通人群未来心血管事件(心肌梗死、心力衰竭或心血管死亡)预测准确性，与Nord-Trøndelag健康研究（HUNT)）中其他已确定的预后因素比较。

（3）成本效益：从卫生经济学角度来看，对BiomarCaRE 研究的47,796人进行了为期10年的随访分析，结果表明，在ESC-SCORE评分中加入hs-cTnI可使心血管疾病相对减少48%，可预防17例心血管事件（心肌梗死或卒中）和6例死亡，每年1,000名筛查人群可减少107发病者。由此产生的每增加一个质量调整寿命年的成本估计为211欧元（154-262欧元）。

总而言之，迄今为止证据表明，尽管具有局限性，hs-cTn似乎能有效地满足一般人群心血管风险分层设置中对生物标志物的几个要求。一种商品化hs-cTnI检测已经被授予CE标记，与临床和诊断结果相结合，用于对无症状个体心血管疾病（心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭或中风）进行风险分层。对于无症状个体的心血管风险分层，推荐的性别特异性hs-cTnI临界值如表3所示。

表3. 推荐心血管风险分层（心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭或中风的风险）的hs-cTnI截断值（ARCHITECT STATVR，Abbott）

三、局限性

在普通人群中使用hs-cTn进行心血管风险分层可能具有挑战性，因为ng/L的浓度变化相对较小，在正常范围内定义了不同的风险类别，这可能会因检测的不精确性而有所不同。

考虑到hs-cTn值与性别、年龄和其他变量的相关性，通用的截断值（特别是在这些低浓度下）可能是不合适的。关于年龄，虽然在19,501的队列中观察到第99百分位数与推荐值基本一致，但在70岁以后，hs-cTnI和T的第99百分位数值都升高一倍。

Hs-cTn浓度会由于体育锻炼或心脏高负荷状态升高。解决这些问题简单的措施是避免在运动后或疾病期间进行hs-cTn检测，通过重复测量来确认水平值，并评估纵向变化。

缺乏cTn特异性干预策略，如针对低密度脂蛋白（LDL）的降脂治疗，可能是一个潜在的限制。然而，hs-cTn可对改变心血管风险的干预措施做出反应，如他汀类药物治疗、体重控制和体育活动，因此可用于支持和指导这些干预措施。

基于hs-cTn的一级预防策略在卫生经济学方面的证据仍然有限，未来研究应进一步评估该策略成本效益。

不同分析方法之间存在一些分析差异，应该加以考虑，例如hs-cTnT水平日间变化；这可以通过在一天中特定时间采血来解决。

最后，根据靶器官损害，hs-cTn检测在已建立的风险分层工具的基础上对无症状个体进行重新分类的能力仍有待阐明。

四 、结论和展望

目前市面上可买到的hs-cTn检测方法在大多数无症状个体中均可检测到，这样就可以在单一检测的基础上对一般人群进行CV风险分层。无症状人群的风险分层范围在cTn值的检测下限和正常人群第99百分位数之间。累积的大量证据表明，hs-cTn可以预测未来的心血管事件，包括死亡率、心肌梗死和心衰（表4）。同时，该生物标记物对预防性干预（如他汀类药物治疗、体重控制或增加体力活动）有所反应，而其价值与心血管风险调整平行。此外，在已完善的预后预测因子设置情况下纳入hs-cTn可以提高风险预测能力，这一事实可能部分与其心脏特异性有关。Hs-cTn增加的预后价值可能有助于解决现有预后标志物和评估工具未涵盖的残存心血管风险。有证据表明，这种方法可能具有进一步成本效益。

表4. 采用基于高敏心肌肌钙蛋白分析无症状个体心血管风险分层的主要研究

临床应用一个关键问题是，基于hs-cTn的心血管风险分层目标人群是什么。虽然这个问题仍有待未来临床试验来解决，但这个问题可能会被另一个问题所取代：普通人群中哪一部分更需要额外筛查方法。鉴于心血管风险谱两端的管理策略相当明确，可以认为心血管风险较低的中青年个体可从额外分层工具中受益更多。在ESC-SCORE的研究中，该人群对应于10年致命心血管疾病风险为1-5%。这种低到中等的10年风险可能会转化为高终生风险。针对这些个体采取适当的预防干预措施，并进行更密切的随访，可防止他们发展为高风险群体。另一个可能受益于使用hs-cTn风险分层的人群是长期暴露于心血管危险因素中的个体，他们虽然没有症状，但可能已经发展为动脉粥样硬化性疾病。他汀类药物试验表明，在积极治疗组中存在相当大的残余风险，这可能是由于高危/极高危受试者中存在已确定的、尽管没有症状的动脉粥样硬化所致。

下一个重要的问题是，根据hs-cTn筛查，对于CV风险增加的个体应该采取什么干预措施。如果考虑到上述体重控制和运动训练对hs-cTn浓度的影响，更密切的随访和加强生活方式的措施似乎是一种合理的方法。在筛选出的具有支持这种额外治疗指征的个人（例如低密度脂蛋白临界升高者）中开始他汀类药物治疗，例如，SCORE评分为1-5%，低密度脂蛋白胆固醇为100-115mg/dL。 

图2. 基于已建立的危险因素和工具，并加入高敏感性心肌肌钙蛋白的一般人群的假定心血管风险分层策略。根据表3，高敏感性心肌肌钙蛋白的性别特异性切断值（男性/女性）。

在临床预测方面，一个潜在的应用可能是结合hs-cTn来更新当前的风险预测工具，同时可能替换表现比hs-cTn更差的其他预测因子。如果hs-cTn的反应被进一步的试验证实，那么生活方式干预的指导可能是另一个潜在的应用。

目前，对无症状个体心肌细胞释放cTnT/I的主要触发机制和确切机制尚不完全清楚。通过研究心血管功能敏感指标来阐明其潜在病理生理学机制，除了提高我们的认识外，还可能有助于识别新的预防干预靶点。使用hs-cTn对一般人群进行心血管风险分层的假设策略如《Take home figure》所示。上述几个问题需要通过前瞻性随机研究来解决，这些研究将把hs-cTn重要预后特征转化为综合策略，确定哪些人应该筛查，监测频率以及对风险增加的人应该采取哪些干预措施。需要对心脏病专家、全科医生、家庭医生、内科医生和其他专家在内的一级预防医生进行广泛的教育，以提高对hs-cTn这一新特征的认识，并促进其未来的临床认可。