肿瘤心脏病学中心脏生物标志物的临床应用进展

作者：梁琳    赵雪梅    张宇辉

【摘要】血清生物标志物是接受具有心脏毒性肿瘤治疗患者心血管疾病基线风险评估和诊断的重要工具，包括肌钙蛋白和利钠肽在内的传统心脏生物标志物可用于指导肿瘤患者开始心脏保护治疗的时机，监测对心脏保护治疗的反应，并提供预后价值。本文讨论了肌钙蛋白和利钠肽在肿瘤治疗期间和之后临床监测中的应用证据，介绍了新型生物标记物sST2在抗肿瘤治疗所致心脏毒性中的预警及预后价值，并讨论了肿瘤心脏病中心血管标志物研究的未来方向。

【关键词】生物标志物，肿瘤心脏病，肌钙蛋白，B型利钠肽，sST2

随着社会经济、卫生保健事业的发展，人口平均寿命增加，老龄化加速，恶性肿瘤已成为危害我国居民健康和生命的头号杀手，且近10年来呈现逐年上升的流行趋势^[1]。随着生物医学的发展，肿瘤患者的生存期明显延长，目前人类有放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种对抗肿瘤的手段，但其均可引起肿瘤治疗相关心血管毒性。在一项美国国家健康与营养调查中^[2]，通过对1807名肿瘤患者随访7年发现51%死于肿瘤，33%死于心血管病并发症，该风险在已知有心脏病史等高危因素的患者中更高。肿瘤治疗相关心血管毒性已经严重干扰了肿瘤的正常治疗过程，严重影响患者的生活质量和总生存期。肿瘤治疗相关心血管毒性主要包括心功能不全和心力衰竭、冠状动脉疾病、瓣膜性心脏病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病和脑卒中、肺高压、其他心血管并发症（心包疾病、胸腔积液、自主神经功能障碍等）九大类^[3]。

2016年8月，欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤治疗和心血管毒性工作组发布了肿瘤治疗与心血管毒性的意见书^[3]，文章回顾了抗肿瘤治疗前、治疗期间及之后不同阶段潜在心血管副作用的心血管监测和决策制定，建议对于蒽环类药物治疗相关心血管毒性高危患者密切监测心肌肌钙蛋白（cTnT/I）、B型利钠肽（BNP）等生物标记物。近年来研究发现，曲妥珠单抗或其他原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等肿瘤新疗法均会导致不同程度的心肌损伤和心功能下降。研究提示，在接受抗肿瘤治疗并出现心脏毒性的肿瘤患者中，在出现明显的左室射血分数（LVEF）变化前，cTnT/I升高可提示心脏早期损伤和左心功能异常^[4-6]。在化疗背景下，BNP对预测心脏功能异常可能有用,在化疗药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关^[7]。2020年心力衰竭协会（HFA）肿瘤心脏病研究小组联合ESC肿瘤心脏病学委员会发布了《血清标志物在接受抗肿瘤治疗患者中的作用立场声明》^[8]，声明指出，血清生物标志物是接受抗肿瘤治疗患者心血管疾病基线风险评估和诊断的重要工具。包括BNP和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）在内的神经肽是目前ESC和美国心脏协会/美国心脏病学学会（AHA/ACC）指南中对所有疑似心力衰竭（心衰）患者唯一推荐的IA类生物标志物，利钠肽和肌钙蛋白同样也可以用于抗肿瘤治疗期间心脏并发症的监测、心脏保护治疗需求提示和预后预测。该声明建议蒽环类药物、抗HER2药物、血管内皮生长因子抑制剂以及ICIs治疗下，依据心血管疾病风险的高低选择合适的血清标志物监测方案。

对于蒽环类药物引起的心脏毒性，肌钙蛋白可更好的识别早期心肌损伤，利钠肽可更好监测晚期心脏毒性，慢性多柔比星暴露也可使血清肌钙蛋白升高。然而，随着灵敏度的提高，特异性随之降低，并非所有超敏肌钙蛋白的升高都反映了肿瘤药物诱导的心脏毒性。另一方面，cTnT增加也可以在化疗早期预测左心室舒张功能不全，当与超声心动图评估（包括整体纵向应变）相结合时，可能具有额外价值。对于低心血管疾病风险者建议在基线、第5治疗周期前和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn；中心血管疾病风险者在基线、第5周期前、第5周期后每个周期和末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn；高心血管疾病风险者在基线、第2周期前、第4周期前、第6周期前和6周期后每个周期、末次化疗后3个月、末次化疗后6个月、末次化疗后12个月检测BNP/NT-proBNP与cTn。

除了肌钙蛋白和利钠肽这类传统心脏血清标志物，研究发现可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）、髓过氧化物酶（MPO）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、糖原磷酸化酶同工酶（GPBB）、微小RNA（miR）也具有预测化疗相关心脏毒性的潜力^[9-14]。其中sST2属白细胞介素1（IL-1）家族受体中的一员，是促炎性细胞因子IL-33的受体。心肌细胞受牵拉时会分泌sST2，使IL-33与其结合，削弱IL-33对心肌的保护作用，从而引起心肌重构和心室功能障碍，最终导致死亡风险增加^{[15, 16]}。近年来，sST2作为一种新型心衰标志物广受关注，国外已经有多项研究表明在急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）患者中sST2水平与HF严重程度、LVEF和NT-proBNP等相关，且sST2是独立预测HF患者中短期死亡率的强力指标^{[17, 18]}。近期越来越多的证据表明，IL-33/ST2信号转导是一种有效的肿瘤微环境调节因子，参与了多种恶性肿瘤的发病和发展，且sST2水平的升高与不良预后有关[19]。例如，在雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者中，与健康对照组相比，sST2的循环水平显著升高，并且与血管生成标志物和诸如年龄、疾病阶段、组织学类型和肿瘤大小等预后因素相关^[20]。同样，在接受全身化疗的胰腺癌患者中，高水平sST2与更差的总生存率独立相关（全因死亡率HR：2.10；95% CI：1.33-3.41）^[21]。在肝癌患者中，低水平sST2与总生存率改善相关（全因死亡率HR:0.09；95% CI：0.01-0.69），sST2升高与肿瘤预后负相关^[22]。

综上所述，cTnI、BNP等生物标记物可用于基线风险评估和提示早期心脏损伤/应变，并预测不同心脏毒性肿瘤治疗中LVEF的变化和心衰的发展。然而，目前关于cTnI、BNP等生物标记物在高危人群中的监测频率以及相关指标的阳性预测值，仍没有统一的临床应用标准。新型生物标记物sST2为肿瘤心脏病患者预后监测提供了新的方法，但仍需要大规模临床研究进一步验证。这提示我们亟需建立生物标记物在抗肿瘤治疗相关心血管毒性中的预警及预后体系，完善肿瘤治疗过程中的心功能和组织结构的监测体系，同时研究肿瘤治疗和心脏损伤共同的生物学过程，以早期发现、早期治疗肿瘤治疗相关心脏毒性，提高患者生活质量、降低再住院率和病死率并改善预后，并为新药研发提供重要机会。

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