妊娠期甲状腺功能减退症的诊断与治疗 ——《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版) 解读

《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》第2版^[1]是于2019年由中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会共同编撰的指南。本指南基于2012年我国的第1版指南^[2]和美国甲状腺协会（American ThyroidAssociation，ATA）2017年发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》^[3]的更新，主要修订了妊娠期促甲状腺激素的诊断切点值、妊娠期甲状腺功能减退症的干预时机和甲状腺功能亢进症药物治疗等，新增了甲状腺功能的孕前筛查后处理流程图等。本文主要阐述妊娠期甲状腺激素及促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平的变化，重点阐明妊娠期甲状腺功能减退症的诊断及治疗。

一、妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体的变化

妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体水平会发生变化，主要受雌激素、人绒毛膜促性腺激素（human Chorionic Gonadotropin，hCG）等妊娠期相关激素的影响。了解这些激素和自身抗体的变化趋势，有助于我们制定妊娠期甲状腺功能特异性参考范围，更好、更精确地制定治疗方案。

总甲状腺素（Total Thyroxine，TT4）主要受甲状腺结合球蛋白（Thyroxine binding globulin，TBG）影响。雌激素可使肝脏TBG合成增加，清除减少。雌激素在妊娠6~7周时开始分泌增多，甲状腺结合球蛋白也在妊娠6~8周时随之增多，20周达到最高峰并保持该水平至分娩，一般较基础值增加1.5~2倍。受TBG的影响，TT4水平也会随之增高，即妊娠7周时升高，16周达到最高，其值为非妊娠时的1.5倍。

游离甲状腺激素（Free Thyroxine，FT4）和TSH主要受hCG影响。hCG在受精第6日开始分泌，后迅速增加，至妊娠8~10周血清hCG水平达最高峰，持续约10日迅速下降，至妊娠中晚期降至峰值的10%，持续至分娩。hCG与TSH一样，均由α和β两个亚基组成，两者的α亚基几乎相同，hCG的α亚基也可与TSH受体相结合，促进甲状腺激素的分泌。

因此，FT4与hCG变化规律相近，即在妊娠早期升高，妊娠中晚期逐渐下降，降幅可达约21%。而增高的甲状腺激素通过负反馈抑制TSH，使TSH呈现与hCG相反的变化规律，即妊娠早期降低，妊娠中晚期轻度升高。研究表明，TSH在妊娠7周前较普通人群无明显变化，此后下降20%~30%，下降最低点为妊娠10~12周^[4]。

甲状腺自身抗体在妊娠早期可能出现升高，但后期逐渐下降，因为胎儿可诱导母体产生免疫耐受。研究表明，妊娠20~30周甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体可较妊娠期下降50%。分娩后母体甲状腺自身抗体水平回升，产后6个月恢复至妊娠前水平，并可能诱发产后甲状腺炎。

本指南推荐建立地方特异性、方法特异性和妊娠阶段特异性的血清甲状腺功能指标（TSH、FT4、TT4）参考范围。参考范围的制定通常采取NACB推荐的方法，选择至少120例在碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺肿大、排除服用药物的妊娠女性，参考范围是第2.5~97.5百分位数。不同试剂盒、不同地区检测的甲状腺相关激素水平存在差异。FT4含量极少，只占TT4的0.03%，因此FT4比TT4受不同试剂盒的影响更显著。FT4最理想的测定方法是使用平衡透析法和超滤法分理处FT4，再用质谱仪等敏感的检测仪器进行测定，但是此法费时费力、价格昂贵而无法普及。本指南列出了我国应用不同试剂盒制定的TSH和FT4妊娠期特异性参考范围，以供无法建立特异性参考值的检验机构使用（表1）。若无特异

性参考范围，则可将TSH的参考值上限定为4.0mU/L。

二、妊娠期临床甲状腺功能减退症

本指南推荐妊娠期临床甲减的诊断是：血清超过TSH妊娠期特异性参考值上限，且伴有血清FT4下降。如果无本单位或本地区的TSH妊娠期特异性参考值，可选取常规TSH参考范围上限降低22%得到的数值或者4.0mU/L作为参考值上限。然而，ATA曾在2011的指南中将2.5mU/L作为妊娠期TSH的参考值上限，但随后研究发现，这一参考值会显著增加妊娠期甲减的误诊率，出现假阳性。所以，ATA在2017年的修订中，将4.0mU/L作为TSH的妊娠期参考值上限。而我国2012年的第1版指南，未提出无妊娠期特异性参考值时的TSH上限，但推荐了天津医科大学、上海交通大学等机构建立的妊娠期参考值，均高于ATA推荐的TSH上限—2.5mU/L。而本次指南更新中，则明确指出了无妊娠特异性参考范围时的TSH上限，更便于妊娠期甲减的诊断。

妊娠期临床甲减的治疗原则与第1版相同：① 妊娠期临床甲减必须及早干预，尽快达标。因为妊娠期临床甲减对子代的危害已十分明确，其不但增加妊娠不良结局风险如早产、低体重儿及流产，还会损害子代的神经智力发育^[5]。② 妊娠期甲减首选左甲状腺素（Levothyroxine，LT4）治疗，一般不使用含有T3的制剂，因为胎儿脑组织中的T3主要由母体T4转化而来。③ LT4起始剂量通常为50~100μg/d。由于甲状腺激素半衰期较长，通常为3~7天，对于严重甲减且心脏耐受性强的患者，可考虑开始治疗数天内给予双倍替代剂量尽快提升体内T4池。④ 根据患者的耐受情况调整剂量，尽快达标，合并冠心病、心衰等心脏疾病者需放缓调药频率。临床上，通常每2~4周复查甲功，及时调整剂量。临床上，非妊娠甲状腺功能减退患者优甲乐的完全替代量按公斤体重计算是1.6~1.8μg/kg，而妊娠期的完全替代量通常为2.0~2.4μg/kg。若患者超过此替代剂量，甲功仍未达控制目标，临床医生需警惕患者的服用方法是否正确，如是否早餐前1小时服用、是否服药后4小时内服用影响FT4吸收的食物及药物等情况。妊娠期临床甲减的控制目标，是将TSH控制在2.5mU/L以下。指南未明确指出孕早期和中晚期的TSH控制目标是否存在差异。但2017年的中华医学会内分泌分会编撰的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》^[6]指出，妊娠早期（前3个月）TSH的控制目标定在2.5mU/L以下，妊娠中晚期则是3.0mU/L以下。

三、甲状腺功能减退症合并妊娠

已诊断甲减的备孕女性应在妊娠前先将TSH控制在2.5mU/L以下，再计划妊娠。一旦疑似或确诊妊娠时，应将LT4替代剂量上调20%~30%。因为LT4半衰期长且不易精确增加每日剂量，通常做法是每周额外增加2天的日剂量（即较妊娠前增加29%）。在监测频率上，本指南做了调整。第1版指南推荐妊娠前半期（20周前）每4周需检测1次甲状腺功能，在妊娠26~32周应再次检测甲状腺功能。本次指南更新推荐妊娠前半期每2~4周检测1次甲状腺功能，TSH稳定后

可延长检测周期至每4~6周。当分娩后，LT4剂量可下调至妊娠前水平，并在产后6周复查。

四、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症对于妊娠期亚临床甲减，本次指南较第1版改动较多：① 诊断切点。妊娠期亚临床甲减是指FT4在妊娠期特异性参考范围内，而TSH大于妊娠期特异性参考范围。本次指南加入了TSH＞4.0mU/L作为无妊娠特异性参考范围时的诊断参考值。② 治疗切点。第1版指南中，对于TPO-Ab阴性的妊娠期亚临床甲减妇女，既不反对，也不推荐FT4替代治疗。但随着近几年循证医学证据的逐步完善，证实了亚临床甲减可能增加妊娠不良结局和子代智力神经发育。因此，本次指南提出，对于妊娠期亚临床甲减的妇女，无论TPO-Ab是否阳性，均应予FT4治疗。如果TPO-Ab阳性，则将TSH的治疗切点下调至2.5mU/L。因为TPO-Ab

阳性的妊娠期妇女孕早期流产风险增加，而优甲乐替代治疗将TSH调至2.5mU/L以下，可改善妊娠结局^[7]。而对于TPO-Ab阴性且TSH＜妊娠期特异性参考值上限或4.0mU/L的妇女，本指南不推荐应用FT4治疗。③ 监测频率。本指南推荐监测频率与妊娠期临床甲减一致，即妊娠前半期每2~4周检测1次甲状腺功能，TSH稳定后可以每4~6周检测1次，较第1版指南的监测频率增加。④ 分娩后治疗。第1版指南未明确提出亚临床甲减妇女分娩后是否继续应用FT4。本次指南则明确指出，亚临床甲减妇女分娩后，可停用FT4并在产后6周评估TSH水平。

五、妊娠期单纯低甲状腺素血症

妊娠期单纯低甲状腺素血症是指血清FT4水平低于妊娠期特异性参考范围下限但血清TSH水平正常。由于尚未证据表明，LT4干预可改善单纯低甲状腺素血症的不良妊娠结局和子代神经智力发育损害，因此第1版指南中不推荐LT4干预，而本次指南中，则保持中立的态度，即既不推荐也不反对是否给予LT4治疗。但本次指南提出，应积极查找低甲状腺素血症的病因予以对因治疗，如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等^[8]。

六、妊娠期碘营养

WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量为250μg/d，而我国营养学会推荐妊娠期碘摄入量为230μg/d，哺乳期为240μg/d。WHO推荐衡量妊娠妇女碘营养的指标是单次尿碘浓（UIC）。但实际上，单次UIC受尿量影响，无法准确反映机体碘营养状态。本次指南指出，单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)优于单次UIC（μg/L），且较24h UIC便于取样。但个人认为，24h UIC更能反映机体碘营养状态，且更易获得参考值。因我国施行食盐加碘政策，故常规服用碘盐的妊娠妇女一般无需另外补碘治疗，但需注意碘摄入不宜过量。毫无疑问，碘缺乏会使FT4水平下降，导致甲减^[9]。但值得注意的是，碘过量虽然对临床甲减的意义尚未明确，但会增加亚临床甲减的发病率。此外，每天摄碘＞500μg时胎儿甲减的风险增加^[10]。

小总结：甲状腺功能减退增加妊娠不良结局风险，影响子代智力及神经发育，需及时筛查并及早干预。目前循证医学证据表明，无论临床甲减或亚临床甲减，都应给予FT4治疗，且在心脏耐受的情况下，尽快使TSH控制在2.5mU/L以内。对于TPO-Ab阳性者，即使甲功正常，但只要TSH＞2.5mU/L，也应该予以FT4治疗。指南列出了妊娠期甲状腺功能筛查的路径，有助于临床医生尤其是基层医护人员对妊娠期甲状腺疾病的诊治（图1）。本指南加入了不少近些年的国内外临床科研成果，夯实了妊娠期甲状腺疾病诊断治疗方面的循证医学证据。然而，指南只是基于目前的循证医学证据所得到的结论，由于科研手段和技术理论的时代性限制，有些结论可能在若干年后会被否定。因此，我们必须应用辩证的眼光看待指南内容，才能更好地将指南用于指导临床工作。