糖尿病冠状动脉微循环障碍 发病机制研究前景

【摘要】随着人类生产生活方式、饮食结构的改变以及人口老龄化的加剧，糖尿病的发病率、致残率及致死率有逐年升高的趋势。患者长期处于高血糖状态刺激介导内皮损害、氧化应激反应和血小板功能异常，会导致微循环障碍，从而引发各种血管及非血管并发症，严重危及患者生活质量和生存状态。糖尿病患者常存在冠状动脉微循环障碍（CMD），最终将增加不良血管事件的发生。但是目前关于糖尿病合并CMD的发病机制尚未完全阐明，探究两者之间的关系有望为临床疾病诊疗提供新思路。

微循环占全身90%以上的毛细血管床，是人体血液循环系统最基本的结构和功能单位，也是血液与各组织、细胞进行物质交换的场所^[1]。CMD为心绞痛的临床综合征，在没有阻塞性冠心病（CAD）的情况下的心电图缺血性改变，病理生理学基础是微血管舒张受损，导致血液流量增加不足以匹配心肌需氧量，从而使冠状微血管发生痉挛。与CMD发病密切相关的疾病包括糖尿病、高血压性心脏病、慢性炎症及自身免疫性疾病等^{[2, 3]}，糖尿病患者心肌缺血增加患者不良心血管事件的发生风险常并发CMD^[4]。

一、微循环结构异常

糖尿病患者微循环结构异常多见于合并肥厚型心肌病或高血压等疾病，微循环结构异常会造成微血管内负性重构，导致血管壁内中膜增厚，管壁/管腔比例增加，主要表现为微血栓形成、管壁通透性增加、血管重构、血管稀疏等^{[5, 6]}。

1. 微血栓形成：糖尿病患者的高糖状态及胰岛素抵抗可通过调控凝血、纤溶系统诱发微血栓的形成。作用机制主要包括以下两方面：① 蛋白激酶C（PKC）信号通路被激活，产生一定量细胞因子（如IL-6），促进内皮细胞表达组织因子，使平滑肌细胞产生蛋白酶激活受体增加，激活凝血酶并使血栓素A2生成；同时PKC通路激活可抑制胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路，引起Ca2+累积，活化血小板并聚集，促进血液凝固^[7]。② 导致肝细胞合成纤维蛋白原亢进，引发高纤维蛋白原状态，并造成血浆纤溶酶原激活物抑制物1水平活性及浓度上升，使机体处于低纤溶状态，造成纤溶系统紊乱^[8,9]。上述途径共同作用使糖尿病患者处于高凝状态，形成微血栓阻塞管腔，使冠状动脉血流减少。

2 . 管壁通透性增加： 晚期糖基化终末产物（AGEs）上调转化生长因子β的表达，增加细胞外基质的胶原、层粘连蛋白和纤连蛋白在血管的分泌，最终加重了血管硬化^[10]。AGEs激活PKC等信号通路，使血管内皮生长因子释放增加，导致血管重构，并且可以减弱内皮细胞间的紧密连接，使周细胞从血管内皮脱落，细胞膜通透性增加，导致血管通透性增加，使大分子物质向血管外渗出^[11]。

3. 血管重构：糖尿病微血管病变早期即可出现AGEs的生成增加，AGEs与其受体结合后激活丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路和活性氧类信号通路等，产生非氧化酶应激反应，诱发氧自由基生成，最终引起氧化应激反应^[12]；AGEs可以使低密度脂蛋白结构发生变化，诱导单核细胞摄取糖基化的低密度脂蛋白形成泡沫细胞，泡沫细胞可以释放TNF-α和IL-6等炎性因子，促进炎症反应的发生。AGEs受体也可以作为内皮细胞黏附受体，直接促进白细胞聚集，诱发炎症反应。AGEs诱导的血管内炎症反应可使多种细胞因子及生长因子释放增加，促进细胞增殖、迁移，细胞外基质沉积、纤维化，平滑肌细胞增殖和血管新生，最终导致血管重构^[13]。

4. 血管稀疏：长期高血糖状态可以刺激内皮细胞，激活血管内皮生长因子A和血小板衍生生长因子B等信号通路，导致血管壁周细胞脱落、成纤维细胞增生、细胞外基质沉积，引起血管间质纤维化，破坏微血管结构与功能，微血管密度降低，最终造成血管稀疏^[14]。

综上，糖尿病患者的高血糖状态及AGEs的增加是导致微循环结构异常的主要因素，通过引发血流动力学的改变、氧化应激及炎症反应造成微血栓形成、管壁通透性增加、血管重构、血管稀疏等。

二、微循环功能异常

糖尿病患者常见的微循环功能异常主要包括内皮细胞依赖性功能障碍及非内皮细胞依赖性功能障碍。

1. 内皮细胞依赖性：血管内皮功能损害常见于各种心血管疾病以及胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病患者。内皮是覆盖血管内壁的单层细胞，是血管稳态的中央调节器，维持血管动态平衡，主要调节血管完整性，血管张力和血流量，血管生长和重塑，细胞粘附，血管生成，组织生长和代谢，免疫反应等。内皮细胞功能损害导致白细胞粘附和迁移以及内皮抗聚集特性丧失，从而导致血小板聚集和血管收缩物质增多^{[15, 16]}。

（1）NO生成减少：CMD的潜在机制主要是内皮细胞依赖性，是内皮源性舒张因子（如NO）与收缩因子（如内皮素）之间不平衡的结果。NO的产生主要依

靠内皮型一氧化氮合酶（eNOS），由内皮细胞合成。现已被多种研究证实，内皮细胞主要依赖于NO的产生和释放，在冠脉微循环的血流调控中起着重要作用，心血管病的危险因素均与内皮细胞功能障碍有关[17]。内皮细胞功能受损使NO生成减少，增加胶原蛋白的沉积，促进内皮细胞向间充质细胞转化，最终导致微血

管稀疏、纤维化及肥大^{[18, 19]}。T2DM发病主要机制是机体存在胰岛素抵抗，胰

岛素抵抗和高胰岛素血症会通过增加氧化应激、炎症和血脂异常而损害糖尿病前期微血管内皮依赖性冠状动脉^[20]。健康人体内的胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt途径导致eNOS活化增加，而糖尿病患者的胰岛素抵抗削弱了这一生理过程并抑制了正常的NO分泌。并且糖尿病中的内皮功能障碍可通过减少内皮

一氧化氮合酶（eNOS）的表达而导致NO生成减少，并通过血管细胞对高血糖的氧化应激反应（PKC通路）和非氧化应激反应（AGEs）生成氧自由基从而加速NO灭活，PKC通路激活可以引起内皮素-1合成增加及前列环素生成减少，造成微循环收缩功能增强及舒张功能受损^{[21, 22]}。

血清不对称性二甲基精氨酸（ADMD）可以作为一种内皮型NOS竞争性抑制剂，在高血糖或胰岛素抵抗状态下使NO减少，促进氧自由基形成，诱导平滑肌细胞

增殖，引起血管平滑肌收缩增强。循环水平ADMA的升高在动脉粥样硬化发生及发展中起重要作用，被认为是心血管事件的独立危险预测因子^[23]。（2）NO降解增加：内皮细胞功能异常、凋亡，再灌注治疗后出现氧化应激反应的增加，eNOS解偶联，eNOS从产生NO的酶转化为产生超氧阴离子的酶，超氧阴离子易与NO反应生成过氧亚硝酸根，使NO的降解增加，降低NO的生物利用度，影响内皮依赖性冠脉微血管舒张功能，且可引起内皮细胞迁移、血管生成功能障碍，血管增殖修复异常，血管坏死增加，引起微血管稀疏和微血管密度降低^{[24, 25]}。

（3）其他机制：糖尿病的内皮功能障碍机制除了NO减少外，还可以通过其他机制表现出来，包括内皮前列环素分泌减少，内皮依赖性超极化因子介导的反应改变，溶纤蛋白能力受损，促凝血活性增加，生长因子和细胞外基质蛋白的过度产生，内皮通透性增加和氧化应激增加^[26]。正常情况下，内皮细胞会产生抗增殖和抗血栓介质，炎症会促使内皮功能从静息状态转变为活化状态，包括血小板活化，脂质氧化，白细胞粘附和迁移，进而加速炎症反应。微血管炎症直接促进成纤维细胞增殖，从而增加纤连蛋白和胶原蛋白的产生，导致心肌梗死、压力超负荷以及心肌炎后心脏重构^[27]。正常机体内胰岛素除了可以激活PI3K/Akt途径，还可以激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶途径，并促进内皮素1表达和细胞增殖。在生理条件下，PI3K/Akt途径在血管舒缩调节中占主导地位。由于胰岛素抵抗导致内皮功能障碍抑制了PI3K/Akt途径，但MAPK途径信号不受影响，导致进一步促进高胰岛素血症和动脉粥样硬化的发生^[28]。

2. 非内皮细胞依赖性：（1）平滑肌细胞功能障碍：正常情况下，平滑肌细胞保持较强的可塑性，维持血管壁弹性。但由于局部信号因子如生长因子、炎症介质、基质成分等的改变，使机体胶原、弹性蛋白和蛋白多糖等细胞外基质分泌减少，最终使收缩功能下降。平滑肌细胞功能障碍引起微循环异常可能与细胞内cAMP的产生减少，钙离子进入平滑肌细胞增多有关，并且cGMP生成减少，使得平滑肌细胞对于NO的反应性减低相关^[29]。（2）自主神经功能障碍：交感神经和副交感神经可直接作用于血管平滑肌细胞或刺激NO从内皮中释放来调节动脉张力，迷走神经控制冠状动脉血流的生理作用尚不确定。静息状态时（冠脉造影正常及不典型胸痛的患者）依赖于β-肾上腺素介导的动脉扩张与α-肾上腺素介导的血管收缩之间的平衡，交感神经α-肾上腺素能受体对冠状动脉血管舒缩控制可忽略不计^[30]。但是当动脉粥样硬化内皮功能障碍损害冠状动脉循环时，心肌α-肾上腺素能受体激活，α1肾上腺素能介导的微血管收缩会变得更加剧烈，减少心肌灌注，导致心肌缺血，最终导致微循环功能障碍^[31]。

三、前景与展望

糖尿病的发病率逐年升高，且呈年轻化趋势，相当一部分患者最终发生心力衰竭、猝死。糖尿病合并CMD的发病机制复杂，主要是由复杂的代谢紊乱和病理生理机制导致的。受血液动力学，神经，激素和其他刺激的影响，正常的内皮依赖性和非内皮依赖性血管运动受到损害，冠状动脉血流储备的减少是糖尿病引起的微血管功能障碍的标志。冠脉微循环是冠脉血流阻力的主要来源，承担着调节冠脉血流量的重要任务，其结构及功能发生异常均可以导致CMD发生。目前，临床上关于对糖尿病引起的冠状微血管功能障碍的治疗策略非常有限，深入研究糖尿病发生CMD的机制有助于临床上的诊断和治疗，为临床诊治糖尿病心血管病提供新思路，有助于改善糖尿病患者的预后，降低糖尿病心血管事件的发生率和致死率，改善糖尿病

患者的生存质量。