碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌对头孢他啶阿维巴坦的耐药现状与最新检
杨冬晨，昆明医科大学临床检验诊断学专业在读硕士研究生，研究方向为临床微生物检验及细菌耐药研究。
杜艳，医学博士、主任技师、博士研究生导师，云南省医学学科带头人。中华医学会检验医学分会第十届青年委员，中国中西医结合学会检验医学专业委员会第一、第二届青年委员，云南女医师协会检验分会副主任委员，云南省医学会微生物学与免疫学分会副主任委员等。主持国家自然科学基金1项，云南省自然科学基金6项。参编学术专著3部，专家共识4篇，发表论文60余篇，其中SCI收录16篇，获云南省科技进步一等奖1项，三等奖4项。
【摘要】近年来临床上碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE）的检出率不断升高，产碳青霉烯酶是其主要耐药机制。产碳青霉烯酶CRE在全球范围内广泛扩散，对于此类多重耐药株，临床有效治疗药物非常有限，常面临无药可用的困境。头孢他啶-阿维巴坦是治疗此类感染最有效的抗菌药物之一，但CRE对头孢他啶-阿维巴坦耐药已有临床报道。现对其耐药现状及检测技术予以概述，为临床院感控制及新药研发提供理论依据。
【关键词】碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌；头孢他啶阿维巴坦；耐药现状；检测技术
碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE）在全球快速传播已成为一个重大的公共卫生问题。肠杆菌目细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制为产碳青霉烯酶、高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase，ESBL）合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵高表达，其中又以产碳青霉烯酶最为重要[1]。产碳青霉烯酶CRE（carbapenemase-producing-CRE，CP-CRE）所携带的碳青霉烯酶基因常位于可移动质粒上，耐药基因极易水平转移，导致医院内感染暴发流行。治疗CRE所致感染的抗菌药物极为有限，且常伴有不良反应。头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）是第一个获批用于治疗CRE相关感染的β-内酰胺合剂，阿维巴坦可抑制多种β-内酰胺酶，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemases，KPC），但对金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases，MBLs）无抑制能力，因此MBL阴性CRE对CAZ-AVI高度敏感[2-3]。尽管CAZ-AVI极大地缓解了CRE感染所引起的临床治疗压力，但CRE对该药产生耐药性已有临床报道。本文介绍了全球范围内CRE对CAZ-AVI的耐药现状及药敏检测技术新进展，旨在为采取正确的院感控制措施提供理论基础，也为开发新药提供正确导向。
一、全球耐药现状
目前非洲、大洋洲尚且缺乏有关CAZ-AVI耐药性的多中心大样本数据，根据现有的流行病学数据将美洲、欧洲及亚洲国家CRE对CAZ-AVI的耐药现状分析如下。
（一）美洲耐药现状
1. 美国：据报道，从美国医疗中心收集的CRE对CAZ-AVI的耐药率很低（2012-14年为1.5%；2013-16年为2.5%）[4-5]，这很可能是MBL阳性株检出率较低所致。Sader等人[4]报道，2013-16年间在美国收集的CRE中，只有2.1%是MBL阳性的。CAZ-AVI自2015年2月在美国获批用于治疗CRE所致感染，Shields等[6]报道了美国第一例接受CAZ-AVI治疗后分离出的CAZ-AVI耐药菌。在随后的几年内，美国的多个州也出现了较多关于CAZ-AVI耐药株的报道。Munoz-Price等[7]报道称2016年在美国中西部一家医院从1名肝移植患者直肠拭子中分离出1株霍氏肠杆菌，该分离株因表达KPC-40而对CAZ-AVI产生耐药性。值得注意的是，同一天从与前述患者同住康复科的另一名患者的直肠拭子中同样分离出产KPC-40霍氏肠杆菌，但该患者既无感染，也无CAZ-AVI暴露史，考虑为定植。Lebreton等[8]于2020年从美国一家医院1名长期住院的患者血中分离出一株对CAZ-AVI耐药的克氏柠檬酸杆菌，该菌株表达了一种新的KPC酶，即KPC-82。头孢他啶及CAZ-AVI对产KPC-82菌株的MIC值明显高于KPC-2。
2. 拉丁美洲国家：ATLAS监测结果显示拉丁美洲2017-19年间收集的CRE中，MBL阳性CRE占24.4%，CAZ-AVI耐药株的检出率为25.3%[9]。MBL阴性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为0.6%，其中KPC阳性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为0.5%，OXA-48阳性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为0%。碳青霉烯酶阴性的CRE对CAZ-AVI的耐药率为4.2%[9]。该监测报告指出，拉丁美洲不同国家间CRE对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率有些差别。可检出CRE的9个国家中CRE对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率从0%（智利）到100%（哥斯达黎加）不等，其中4个国家的耐药率小于12%，3个国家的耐药率在33%-51%范围内，2个国家的耐药率大于90%。但在MBL阴性的CRE菌株中，除危地马拉（33.3%耐药）和墨西哥（7.1%耐药）外，其余7个拉丁美洲国家收集的CRE对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率均较低，为≤1.2%[9]。
（二）欧洲耐药现状
INFORM监测报告显示欧洲2015-17年间收集的CRE中，MBL阳性CRE所占比例为23.2%，CAZ-AVI耐药株的检出率为23.2%[10]。大量监测数据表明在欧洲MBL阴性的CRE菌株对CAZ-AVI仍保持高度敏感性，如希腊的一项单中心研究纳入了2015-17年收集的133例产KPC酶CRE菌株，其对CAZ-AVI的耐药率为0%[11]。
近年来，欧洲的数个国家均有偶发耐药株的报道。在2014-16年进行的一项监测研究中，从塞萨洛尼基的一名住院患者身上分离出希腊第一株对CAZ-AVI耐药的肺炎克雷伯菌，该患者此前未接受过CAZ-AVI治疗，该耐药菌为产KPC-23的ST258型肺炎克雷伯菌[12]。2018年11月在瑞士检出一种新型KPC-3变体KPC-41，此为瑞士首例CAZ-AVI耐药的肺炎克雷伯菌，此KPC-41阳性菌的克隆型别为ST395，由于该患者是从意大利西西里转院至瑞士后检出耐药菌，不能排外患者在意大利时已被定植产KPC-41肺炎克雷伯菌[13]。Räisänen等[14]2018年12月从临床分离出芬兰首株对CAZ-AVI耐药的肺炎克雷伯菌，研究证实引起CAZ-AVI耐药的基因为blaKPC-44。
2019年9月至10月，希腊报道了一次CAZ-AVI耐药株在医院内的暴发流行，在希腊一家综合医院的两个重症监护病房发现了7名定植或感染CAZ-AVI耐药肺炎克雷伯菌的患者。此次暴发菌株为ST147型肺炎克雷伯菌，同时表达KPC-2和新型越南超广谱β-内酰胺酶（Vietnamese extended-spectrum β-lactamase，VEB）VEB-25。流行病学调查显示，CAZ-AVI耐药株扩散可能是由于携带blaVEB-25的质粒水平转移所致，与CAZ-AVI暴露史无关[15]。
（三）亚洲耐药现状
1. 中国：CHINET监测报告显示2018年从中国45家医疗中心共检出373株CRE，对CAZ-AVI耐药率为30.3%，所占比例较2017年的24.7%有所上升，但产KPC酶菌株对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率相对较低，为9.9% [16-17]。
在一项回顾性研究报道，2015年在浙江一家医院发现6株耐CAZ-AVI的产KPC-2肺炎克雷伯菌，分离自6名无CAZ-AVI暴露史的患者。全基因组测序结果显示6株耐药菌均携带一种编码CMY-172型AmpC酶的基因，经研究该酶是引起CAZ-AVI耐药性的主要原因。研究发现blaCMY-172基因位于一种接合性质粒上，blaCMY-172基因可随该质粒以接合方式在细菌间广泛传播，进而引起此次小范围医院内传播[18]。
CAZ-AVI自2019年5月在中国获批投入临床治疗后，上海华山医院报道了第一例CAZ-AVI耐药菌，在使用CAZ-AVI治疗产KPC-2肺炎克雷伯菌相关感染的过程中，KPC-2发生D179Y氨基酸取代突变为KPC-33，导致肺炎克雷伯菌对CAZ-AVI产生耐药性[19]。随后我国河南地区出现了第一株对CAZ-AVI耐药的产KPC-33肺炎克雷伯菌，分离自一名接受CAZ-AVI治疗6天后的脑出血患者[20]。近期杭州地区也有报道出现耐CAZ-AVI的肺炎克雷伯菌，Li等人先后在耐CAZ-AVI的ST11型肺炎克雷伯菌中检测到两种新型KPC-2突变体，分别记为KPC-74和KPC-71。与KPC-2相比，两种突变体与头孢他啶的亲和力增强，且与阿维巴坦的亲和力减弱，进而导致细菌对头孢他啶-阿维巴坦产生耐药性[21-22]。
TSAR监测报告显示在我国台湾地区2012-18年共检出180株CRE（其中MBL阳性株占7.2%），对CAZ-AVI的耐药率为11.1%。MBL阴性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为3.8%，其中KPC阳性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为3.4%，OXA-48阳性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为5%。碳青霉烯酶阴性的CRE对CAZ-AVI的耐药率为4.5%。此外，CRE对CAZ-AVI的耐药率不同菌种间存在差异，该报告显示亚胺培南耐药大肠埃希菌对CAZ-AVI的耐药率为29.4%，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌对CAZ-AVI的耐药率则相对较低，为9.2%[23]。
2. 其他国家/地区：据报道，2014-18年韩国首尔一家医院所检出的81株CRE（其中MBL阳性株占15%）对CAZ-AVI的耐药率为27%。产KPC酶菌株对CAZ-AVI的耐药率为17.6%，碳青霉烯酶阴性CRE对CAZ-AVI的耐药率为19.6%[24]。
另有研究发现，2009-2017年在亚洲西南部阿拉伯半岛检出的1192株CRE中，MBL阳性CRE所占比例高达46.3%，CRE对CAZ-AVI的耐药率为46.7%。而MBL阴性的CP-CRE对CAZ-AVI的耐药率为0.2%，碳青霉烯酶阴性的CRE对CAZ-AVI的耐药率为4%[25]。近期一些研究发现，在沙特阿拉伯等地区检出的CRE主要表达NDM和OXA-48类碳青霉烯酶，KPC酶并不常见[26-28]。由于头孢他啶-阿维巴坦对MBL无抑制作用，因此在MBL流行的地区，头孢他啶-阿维巴坦的疗效可能受到限制。
综上所述，CRE对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率不同地区间存在差异，由于阿维巴坦不能抑制MBL，这种差异可能与各地MBL阳性株检出率高低有关。此外，MBL阴性的CRE菌株对CAZ-AVI的耐药率仍较低，CAZ-AVI可有效抑制MBL阴性CRE菌株。然而，全球多地已出现散发耐药及院内暴发流行的报道，其耐药机制以编码KPC-2/3酶的基因发生突变为主。为遏制CAZ-AVI耐药株在医院内广泛扩散，临床医生及实验室需密切监测细菌对CAZ-AVI的药物敏感性。
二、CAZ-AVI药敏检测技术
1. 常规检测方法：常用药敏检测方法包括微量肉汤稀释法（broth microdilution，BMD）、纸片扩散法、E试验以及自动化分析仪法。BMD是检测CAZ-AVI药物敏感性的金标准，但其手工操作复杂、耗时长，实验室很难常规开展。相较于BMD，E试验和纸片扩散法操作方便且成本低，但目前国内尚无可用的商品化方法，法国生物梅里埃公司E试验正在注册申报中，而纸片扩散法尚未获得国家药监部门批准[29]。有研究发现[30]，在检测CRE对CAZ-AVI的敏感性时，BMD与E试验的分类一致率（97%）高于BMD与纸片扩散法的分类一致率（76%），差异有统计学意义（p=0.0008），表明E试验与BMD法一致性好，可应用于临床常规药敏试验。但研究也指出，E试验可能会将一些CAZ-AVI耐药菌株误判为敏感菌株，当CRE菌株分离自耐药风险较高的患者时，需用BMD复核E试验结果。
2. 药敏检测新技术：（1）基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI-TOF MS）：Carvalhaes等[31-32]探索发现了一种基于MALDI-TOF MS的CAZ-AVI药敏检测技术，主要流程是将待测菌在MH琼脂平板上37℃过夜孵育，从平板上取1环待测菌接种于含头孢他啶-阿维巴坦的缓冲液内，37℃下孵育2h并离心后取上清液进行MALDI-TOF MS测定。若待测菌对CAZ-AVI敏感，则在m/z值为547.6Da和468.7Da的位置出现质谱峰，对应于未被β-内酰胺酶水解的头孢他啶分子；若待测菌对CAZ-AVI耐药，m/z值为547.6 Da和468.7 Da处的质谱峰消失，并在442.6 Da处出现质谱峰，对应于被β-内酰胺酶水解后的头孢他啶分子。该方法准确、快速、操作简便，但价格较为昂贵，有条件的实验室可以开展。（2）Andrade筛选抗菌试验（Andrade Screening Antimicrobial Test，ASAT）：Lora等[33]建立了一种新的CAZ-AVI药敏检测方法：Andrade筛选抗菌试验（Andrade Screening Antimicrobial Test，ASAT）。由于CRE可分解葡萄糖产酸，葡萄糖发酵试验为阳性，因而该方法根据葡萄糖发酵试验结果来判断CRE可否在一定浓度的CAZ-AVI下生长，若可生长表明耐药。基本流程为配制1L Andrade溶液，其中含有10g蛋白胨、5g氯化钠、3g牛肉浸膏和10mL Andrade指示剂（0.5g酸性品红及16mL NaOH溶于100mL水中），调节pH到7.4±0.2。各取175μL Andrade溶液和25μL 0.5麦氏比浊标准菌悬液加入对照管（不含CAZ-AVI）和待测管（含有CAZ-AVI）内，37℃下孵育3小时。若CRE可生长，则待测管变为品红色，颜色与对照管一致，判为耐药。该方法与E试验的分类一致率为100%，一致性好并且省时快速，但也容易受到多种因素如细菌生长缓慢等的影响。
三、小结
综上所述，由于阿维巴坦对金属酶无抑制能力，产MBL肠杆菌目细菌对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率基本为100%。氨曲南对金属酶稳定，以氨曲南为基础的联合用药可用于治疗产金属酶CRE所致感染。结合目前全球细菌监测结果，MBL阴性的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌对头孢他啶-阿维巴坦的总体耐药率很低，头孢他啶-阿维巴坦可有效治疗此类感染。但近期不断出现CRE对该药耐药的报道，这一现象须引起临床医生的高度重视，密切监测细菌对CAZ-AVI的药物敏感性可有效防止医院内耐药株广泛扩散，临床实验室需尽快建立准确、快速、可操作性强的CAZ-AVI药敏检测方法。此外，由于在MBL常见地区头孢他啶-阿维巴坦的疗效不佳，在制定经验性治疗方案时，应考虑CRE所产碳青霉烯酶的地区特异性流行情况。
参考文献
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