性激素对糖尿病肾病的影响与病理机制

作者:马莹 何庆
作者单位:天津医科大学(马莹);天津医科大学总医院内分泌代谢科(何庆) 2022-04-26

何庆,医学博士、主任医师、博士生研究生导师。现任天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任、主任医师,美国路易斯安纳州立大学博士后;兼任中华医学会内分泌学分会垂体学组委员,中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员,国家医学考试中心医师资格考试临床专家委员会委员,天津市医学会糖尿病分会副主任委员,天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长,天津市糖尿病防治协会常务理事,天津中西医结合学会内分泌分会委员。参获天津市科技进步一等奖、天津市科技进步二等奖、天津市自然科学三等奖各一次,主持天津市科委重点项目、天津市自然科学基金项目和天津市21世纪青年科学基金项目各一项,参加国家自然科学基金项目五项;参编学术著作六部,已在国内外医学期刊上发表论文110余篇。


马莹, 硕士、在读博士研究生、主治医师。毕业于中国医科大学,任河北省沧州市人民医院内分泌科主治医师,并兼任河北省糖尿病防治协会理事,沧州市医师协会糖尿病医师分会委员,沧州市医师协会内分泌医师分会委员,沧州市老年健康协会糖尿病分会委员。


【摘要】糖尿病肾病作为终末期肾病最常见的原因,日益引起关注,近些年糖尿病肾病的影响因素更多的被人们不断发现和探索。性激素作为逐渐被关注的血液指标,对糖尿病肾病的进展同样有着影响,本文通过查阅多篇相关文章,拟为更多的深入研究提供依据。


【关键词】糖尿病肾病;雌二醇;孕酮;睾酮


糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是常见的慢性微血管并发症之一,在糖尿病患者人群中的发生率为20-40%,伴有终末期糖尿病肾病的5年生存率小于20%,病程10年以上的1型糖尿病(T1DM)患者累积有30%-40%发生DN,并且是T1DM患者首位死因;2型糖尿病(T2DM)患者约20%合并DN,DN引起T2DM患者的死亡率排在心脑血病之后[1]。高血糖水平在短期内尚不会导致严重并发症,但长期且严重的高血糖则会引起多器官损伤。


DN典型的肾小球硬化的特征是肾小球基底膜宽度增加、弥漫性系膜硬化、透明质增生、微动脉瘤和透明质动脉硬化[2]。管状和间质也有改变[3]。根据尿蛋白排出量可将糖尿病肾病分为早期肾病期和临床肾病期,前者又称为微量白蛋白尿期,即24小时尿白蛋白排泄率(24-h urinary albumin excretion rate,24h UAE)在30-300mg/24h;当蛋白尿达0.5g/24h时,则被称为临床肾病期、蛋白尿或大量白蛋白尿[4,5]。尽管尿白蛋白被认为是DN的早期标志物,但当白蛋白出现在尿液中时,已经发生了明显的肾小球损伤。需要新的生物标志物来识别有发生肾脏损害风险的患者[6]。不断有研究发现一些假定的早期生物标志物,如α-1微球蛋白、β-1微球蛋白、肾素、胱抑素C等可以作为肾损伤的敏感早期指标[7],目前这些指标的应用并未得到校准和临床验证。


在生物学标志物中对于血液指标相对应用较广泛,日益引起关注的类固醇激素逐渐得到重视,比如常见的性激素。性激素包括雌激素、黄体酮和雄激素。下丘脑以偶发的方式分泌促性腺激素释放激素,激活垂体前叶促性腺激素、促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)[8]作用于卵巢及睾丸分泌性激素。类固醇激素也可在局部由外周转化靶组织如脂肪和肝脏产生。这些激素可旁分泌作用或循环以内分泌方式作用于靶组织[9]。


一、雌二醇对糖尿病肾病的影响


越来越多的证据表明,雌二醇(Estradiol,E2)是肾功能的重要调节因子,可能分别是治疗和预防女性和男性糖尿病肾病的新靶点[10]。绝经前非糖尿病女性肾脏疾病的发病率和进展远低于与年龄匹配的非糖尿病男性。这种关系在绝经后并不明显。这种可能是否也存在于糖尿病肾病中目前还在探索。几项研究表明,T1DM患者循环中的雌二醇浓度降低[11, 12],这提示糖尿病可能与性激素生物合成失调有关。也有研究证实性成熟与糖尿病肾病的进展存在一定的联系,短期单独使用雌激素或联合诺孕酮(一种合成黄体酮)可改善肌酐清除率[13],而且雷洛昔芬短期治疗可改善T2DM绝经后妇女蛋白尿的情况[14]。Wells CC等人研究表明雌激素受体α在糖尿病肾脏中受到异常调节,并与其配体的异常调节共同促进了糖尿病肾脏疾病的进展[15]。还有研究表明,E2调节肾脏中参与糖尿病肾病病理生理学的细胞过程。它表现为E2通过减少I型和IV型胶原的合成、增加基质金属蛋白酶的表达,抑制细胞凋亡来减轻肾小球硬化和小管间质纤维化,同时可上调NO合酶活性和血管内皮生长因子的表达,从而调节血管通透性,从而可能导致包括糖尿病性肾病在内的进行性慢性肾病的肾小球功能丧失[16]。选择性雌激素受体调节剂在抑制I型和IV型胶原合成、促进基质金属蛋白酶活性、抑制转化生长因子-β蛋白表达方面具有与E2类似的肾保护作用[17]。作为可介导E2发挥益处,而不发生女性化,曾经在肥胖糖尿病ZSF1大鼠模型中,E2代谢物2-甲氧基雌二醇通过抑制细胞增殖和细胞外基质合成来减少血管病变及微血管病变中肾病的损害[18, 19]。以上实验均可证实雌激素对肾脏有保护作用。目前的研究证实DN典型的早期表现为系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚[20]。在糖尿病肾脏中,转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的过表达刺激了ECM蛋白的增多,随着ECM蛋白合成增加和(或)降解率降低,导致了肾小球硬化和小管间质纤维化[21, 22]。E2替代通过降低TGF-β的表达来抑制肾小管间质纤维化[13, 23],E2通过减少间质和基底膜胶原的合成来防止肾小管间质纤维化,而在培养的系膜细胞中,E2增加了ECM降解酶、基质金属蛋白酶的活性,并抑制TGF-β诱导的细胞凋亡[24, 25]。这些在Mankhey RW等人所完成的在stz诱导的D大鼠实验中得到印证,即E2通过预防糖尿病肾病相关的肾功能下降和病理改变具有肾保护作用[10]。此外,有研究表明,雌激素与靶细胞中一种蛋白质分子ESR结合形成激素-受体复合物,可以降低血管紧张素Ⅱ和内皮素的合成,从而抑制肾脏血管收缩改善肾脏炎性反应[26]。雌激素还可以激活MAPK/AP-2信号通路,从而促进和刺激基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达和MMP-9的合成,从而降低内皮细胞纤维化水平,减缓DN的进展[27, 28]。


二、孕酮对糖尿病肾病的影响


在肾脏中,孕酮受体主要存在于远端小管细胞中,而肾皮质及髓质中均存在转录和翻译水平的孕酮受体[29、30]。还有研究显示与雌激素类似,糖尿病女性也表现出黄体酮水平下降[31]。替代黄体酮可改善肾功能,从而对糖尿病肾病肾损害带来获益,它可抑制肾纤维化和异常血管生成,改善足细胞损伤。另外,黄体酮通过下调ATR1表达来阻断肾素-血管紧张素系统,从而起到对肾的保护作用。Al-Trad B等人通过实验证实,在D-OVX大鼠中给予黄体酮显著降低了尿蛋白与肌酐比值、肾小球硬化、促纤维化因子的表达和血管生成相关因子(VEGF-A)的表达。该研究显示雌性链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠[22]肾组织中VEGF-A mRNA表达显著升高,而VEGF-A mRNA是促进血管发育和血管生成的重要生长因子。肾足细胞足突和相关的裂隙横隔膜的完整形成尿蛋白损失的屏障,黄体酮的替代阻止了狭缝隔膜完整性所需的蛋白,即podocin和nephrin的下调,孕激素的治疗恢复了mRNA的表达和染色,改善nephrin和podocin的强度,对足细胞的结构有保护作用,这表明该黄体酮对蛋白尿的作用可能是通过预防糖尿病患者足细胞的损伤来介导的。孕激素通过减少TGFβ1和纤粘连蛋白在糖尿病肾脏的表达,以及增加MMP-2蛋白质水平来减少肾脏纤维化及肾小球系膜基质的发展积累与DN[22、32]。但研究同样发现在切除卵巢并肾消融术的大鼠中,雌二醇对蛋白尿和肾小球硬化有保护作用,但雌二醇加孕酮治疗的大鼠表现出与对照药物相同的肾损伤,黄体酮的存在可能会减弱雌二醇的有益作用[25]。具体机制还有待研究。


三、睾酮对糖尿病肾病的影响


普遍认为,T2DM患者的睾酮水平往往低于普通人群,有报道明确指出至少25%的2型糖尿病患者患有低血清睾酮(low serum testosterone,LST),且LH和卵泡刺激素浓度过低。4%的患者睾酮浓度低于正常水平,而黄体生成素和卵泡刺激素浓度较高[33、34]。故内分泌学会也提出建议应对T2DM患者进行常规睾酮检测[35]。Al Hayek AA等人研究却发现,超过1/3的糖尿病患者存在微血管并发症,而LST在视网膜病变和肾病患者中的患病率没有显著差异[36]。Danielson等人[37]报道T1DM男性的总睾酮水平与对照组相似,性激素结合球蛋白水平较高,游离睾酮水平略低。该研究发现睾酮水平与T1DM并发症之一肾病之间的关系即24小时尿白蛋白水平尿ACR与总睾酮水平呈正相关。此外,肾病患者的睾酮水平明显高于非肾病患者。Williamson等人[38]也认为睾酮可能导致青春期糖尿病肾病发病率的增加。Schultz等人[39]认为睾酮水平升高可能是肾病的根本原因,理由是雄性激素水平的升高加速了青春期肾脏疾病的发展。Doublier等[40]建立了高睾酮的肾病小鼠模型,证实睾酮可通过激活雄激素受体诱导足细胞凋亡。以上实验均证实糖尿病肾病和睾酮之间可能存在联系。总睾酮水平的调节可能与肾病风险的降低有关。Doublier, S等人[41]研究报告,他汀类药物可以降低睾酮水平,减缓CKD的进展。他汀类药物通过降低氧化应激、炎症和稳定动脉粥样硬化斑块对肾病有积极作用。然而由于糖尿病肾病初期系微量白蛋白尿期,轻微的严重性不足以影响肌酐水平,故出现血清尿素氮和肌酐水平以及肾病的其他指标,这与总睾酮水平和肾病无关。正如Danielson等人[36]的实验中校正混杂因素后发现总睾酮水平与肾病无显著相关性,更需要进一步的纵向研究证实睾酮水平与糖尿病肾病之间存在因果关系。


在大多数肾脏疾病的实验模型中,雄性动物表现出明显的加速,且激素干预后再次验证性别对实验中肾病进程的影响,这表明女性性激素可能减缓肾病进程,而男性性激素反之[42]。我们推测性激素决定了男性肾脏更容易发生进行性肾损伤。然而仔细阅读文献发现,并不是所有的研究都支持这一假设,比如Holl,R. W. 等人[43]研究显示,DN在女性中的进展更快,且糖尿病的发病和持续时间、血糖控制质量、青春期和更年期似乎也在性别差异中起重要作用。因此,性激素是否以及在多大程度上在DN中发挥作用仍然是一个有争议的争论。越来越多的证据表明,糖尿病与男女性激素水平失衡有关,但尚不明确男性和女性的睾酮和雌激素水平及其受体与疾病进展的关系[44],需要更多的实验来阐明性激素对糖尿病肾病的影响。


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2022年4月:糖尿病与肾病实验室诊断