口服葡萄糖耐量试验与胰岛素释放试验对评价不同糖代谢状态的临床价值

董作亮，主任技师，硕士研究生导师，天津医科大学总医院医学检验科副主任。ISO15189医学实验室认可评审员，中国中西医结合学会检验医学专委会青年委员，天津市健康教育协会医师分会副主任委员，天津市医学影像技术研究会第八届理事会理事，天津医师协会检验医师分会委员，天津医学会核医学分会委员等。主要从事免疫学检验、内分泌代谢性疾病的检验与临床工作。作为主要参加者获得教育部科技进步二等奖1项，天津市科技进步二等奖1项，天津市科技进步三等奖2项，天津医科大学科技成果一等奖1项，主持或参与引进新技术填补天津市空白3项，参编1部专著、2个专家共识。发表SCI及核心期刊论文近30篇。

【摘要】目的 研究OGTT与IRT对评价不同糖代谢异常患者IR及胰岛β细胞功能的临床价值。方法 收集2016年6月至2017年3月在天津医科大学总医院行OGTT和IRT患者共903例。根据OGTT结果将其分为：正常糖耐量（NGT）组、空腹血糖受损（IFG）组、糖耐量减低（IGT）组、2型糖尿病（T2DM）组。比较不同糖代谢异常患者的葡萄糖曲线下面积（AUCG）、胰岛素曲线下面积（AUCI）、稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-B）、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、早期胰岛素分泌指数（ΔI30/ΔG30）。结果 NGT组、IFG组、IGT组、T2DM组AUCG逐渐增大（X2=725.62，P＜0.001），NGT组、IGT组、IFG组、T2DM组HOMA-B、ΔI30／ΔG30逐渐减低（X2=223.39、443.45，P＜0.001），而HOMA-IR逐渐增大（X2=87.35，P＜0.001）。结论 不同糖代谢异常人群空腹血糖越高，其对应的IR越明显，胰岛β细胞功能越差，早期胰岛分泌功能越差；而随着负荷后血糖的升高，胰岛β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力则迅速下降，进而血糖总体水平升高。

【关键词】OGTT；IRT；糖耐量；胰岛β细胞功能

糖尿病在全世界的流行对人类健康造成严重威胁，世界范围内糖尿病的患病率不断增加，2019年全球糖尿病患病率估计为9.3%（4.63亿人），到2030年上升到10.2%（5.78亿），到2045年上升到10.9%（7亿）。2019年全球糖耐量异常患病率估计为7.5%（3.74亿），预计到2030年将达到8.0%（4.54亿），到2045年将达到8.6%（5.48亿）[1]。作为内分泌领域的第一大疾病，据2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告预测：到2030年，糖尿病将成为全球第7类主要死亡原因[2]。糖尿病早期患者就有不同程度的胰岛β细胞功能下降。胰岛β细胞分泌功能的减弱与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的增强是糖尿病发生发展的两个最重要的因素。在70年代末，WHO和ADA基于国际糖尿病数据库定义糖尿病诊断标准后已经发布了一些指南用于糖尿病的诊断。在这期间，糖尿病和中间高血糖诊断标准和分型有显著的变化。糖尿病诊断指标未变[3]，口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）标准并未改变，仍局限于2小时血清血糖水平，葡萄糖耐受状态主要指负荷后2小时的血糖水平[3]。至今，OGTT仍被推荐用于诊断糖尿病和检测有可能发展为糖尿病的高危个体[4]。胰岛素释放试验（insulin release test，IRT）是对OGTT的补充，对糖尿病的分型、胰岛功能的评估和指导临床用药有至关重要的意义。本研究旨在通过OGTT与IRT观察不同糖耐量患者在不同血糖水平下胰岛素的释放情况，探讨其对评价不同糖耐量患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的临床价值。

一、研究对象和方法

1. 研究对象：收集2016年6月至2017年3月在天津医科大学总医院行75g OGTT和IRT患者903例作为分析对象, 所有病例均为门诊未经诊治的初诊患者。

2. 检测方法：所有行OGTT及IRT的对象取外周静脉血分别测定0、30、60、120、180min血清血糖(己糖激酶法)和胰岛素(化学发光法)。为防止糖酵解统一使用内置分离胶的真空负压采血管并及时离心分离血清进行检测。血糖采用德国西门子公司（SIEMENS）Dimension Xpand Plus生化免疫分析系统及配套试剂盒进行检测，胰岛素采用德国西门子公司（SIEMENS）ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒进行检测。

3. 诊断标准：根据1999年和2006年WHO糖尿病专家委员会推荐的诊断标准分为四组[5、6]（见表1）。

4. 评价指标：（1）葡萄糖曲线下面积（AUCG）=0.5×（0小时血糖值+0.5小时血糖值）/ 2+0.5×（0.5小时血糖值+1小时血糖值）/ 2+(1小时血糖值+2小时血糖值）/ 2+（2小时血糖值+3小时血糖值）/ 2。胰岛素曲线下面积(AUCI)也用同样的公式计算。（2）稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-B）=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）。（3）稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。（4）早期胰岛素分泌指数（ΔI30/ΔG30）=30min胰岛素增值（I30-I0）/30min血糖增值（G30-G0）。

5. 统计学方法：计量资料偏态分布用中位数和四分位数M（P25，P75）表示。不服从正态分布的定量资料，多组间比较采用Kruskal—Wallis H检验，校正检验水准后（α'=α/k，k为比较的次数，本文中k=6）进行两两比较。定性资料的组间比较采用X2检验。所有统计处理均采用SPSS 22.0软件进行，P＜0.05为差异有统计学意义。

二、研究结果

1. 不同分组间基本情况及OGTT和IRT的结果比较：本研究发现NGT组、IGT组、IFG组、T2DM组年龄逐渐增大。糖耐量异常各组OGTT各点血糖值均高于NGT组，差异具有统计学意义（表2，图1）。NGT组血糖在30min时最高，在120min时达正常水平；胰岛素在30min时最高，峰值为空腹胰岛素的8倍以上。IFG组血糖在60min时最高，在120min时达正常水平；胰岛素在60min时最高，峰值为空腹胰岛素的9倍以上。IGT组血糖在60min达最高，120min时依然高于正常水平；胰岛素在120min时最高，峰值约为空腹胰岛素的10倍。T2DM组血糖在60min达最高，180min时依然高于正常水平，且各点均明显高于NGT组；胰岛素在120min时最高，峰值约为空腹胰岛素的5倍。另外，各组空腹胰岛素比较P=0.254，没有统计学差异（表2，图1，2）。

2. 各组间胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能比较：本研究发现NGT组、IFG组、IGT组、T2DM组AUCG逐渐增大，NGT组、IGT组、IFG组、T2DM组HOMA-B、ΔI30/ΔG30逐渐减低，而HOMA-IR逐渐增大，差异具有统计学意义（表3）。

三、讨论与分析

全球2型糖尿病和糖尿病前期的患病率不断增高，糖尿病并发症严重威胁和影响患者的生命和生存质量。2017年，估计全球人口中有7.3%（3.52亿成年人）患有糖尿病前期，预计到2045年，这一数字将上升到8.3%（5.87亿成年人）[7]。糖尿病患者死亡率大约是正常人群的两倍，寿命减少10-15年。WHO预期2005到2030年糖尿病所导致的死亡率将增加一倍。糖尿病并发症的风险与高血糖浓度密切相关，因此尽早检测和诊断糖尿病，控制血糖以预防或延缓2型糖尿病并发症至关重要[8]。

OGTT是检测机体对葡萄糖负荷能力的经典试验,反映机体碳水化合物在激素调节下各种代谢途径的平衡,是一个相当复杂而精细的过程,是目前评价糖代谢状况的金标准[9]。IRT对血清或血浆胰岛素的定量测定，主要用于胰岛β细胞的分泌功能和糖尿病的研究，确定糖尿病的类型，对于诊断、探讨机制、研究某些药物对糖代谢的影响以及内分泌紊乱疾病等都有一定的意义和价值。AUCG和AUCI分别反映患者行OGTT后3h内体内血糖和胰岛素的总体水平。β细胞功能障碍和胰岛素敏感性降低在2型糖尿病的发病机制中发挥关键作用。稳态模型评估（HOMA）是一个反应血糖和胰岛素之间相互作用的模型，已被用于评估胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数(HOMA-B)目前广泛用于评价胰岛β细胞功能。由于胰岛素敏感性在临床直接测量是不实际的，所以采用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗程度[10]。OGTT时胰岛素的反应有早期和晚期阶段，受胰岛素敏感性的影响。胰岛素分泌指数评价胰岛细胞分泌功能，对于了解糖尿病的发生、发展、预测糖尿病的预后，制定适当的治疗方案是非常必要的，对指导临床具有重要意义。

本研究显示：NGT组、IGT组、IFG组、T2DM组年龄逐渐增大，反映了疾病的自然发展规律，年龄越大患糖尿病的风险越大。值得一提的是各组空腹胰岛素比较p=0.254，没有统计学差异，说明从正常糖耐量进展到糖尿病主要还是由于胰岛素抵抗及负荷后胰岛β细胞分泌胰岛素功能减弱造成的。NGT组、IGT组、IFG组、T2DM组空腹血糖逐渐增大，HOMA-B、ΔI30/ΔG30逐渐减低，而HOMA-IR（除T1DM）逐渐增大。表明不管是糖尿病前期状态还是糖尿病状态，β细胞功能和胰岛素敏感性均有所降低，空腹血糖的水平决定胰岛素抵抗的程度，同时也受餐后的影响，餐后血糖越高IR越重；另外空腹血糖越高，早期胰岛分泌功能越差，胰岛β细胞功能呈现下降的趋势。T2DM组HOMA-IR高于其余各组，说明T2DM组胰岛素抵抗程度最高，符合疾病特点。NGT组、IFG组、IGT组、T2DM组2hPG和AUCG逐渐增大，说明随着负荷后血糖的升高，胰岛β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力迅速下降，葡萄糖在血循环中就会逐渐蓄积，表现为血糖持续升高。有研究报道，空腹血糖与胰岛β细胞功能的相关性更强，而负荷后2h血糖与胰岛β细胞对胰岛素代偿功能的相关性更强[11]。

IFG组血糖峰值在60min，在120min时达正常水平；胰岛素峰值在60min，峰值约为空腹胰岛素的9倍，胰岛素释放有所延迟。说明IFG组主要表现为空腹状态下的胰岛素分泌缺陷或（和）肝脏的IR，而外周的IR较轻，糖负荷后胰岛素分泌功能尚可，餐后血糖能维持在正常水平。此类患者主要通过控制饮食、减少总热量、合理运动、减轻体重进行辅助治疗。二甲双胍主要作用是抑制肝糖的输出，增加胰岛素的敏感性，对降低FPG效果好，因此IFG人群可运用双胍类延缓和预防糖尿病的发生。IGT组血糖峰值在60min，120min时依然高于正常水平；胰岛素峰值在120min，峰值约为空腹胰岛素的10倍，胰岛素释放明显延迟。说明IGT组主要表现为糖负荷后早、晚相胰岛素分泌缺陷和外周的IR[12]，肝脏的IR及胰岛素分泌尚可，空腹血糖能维持在正常水平。此类患者主要限制饮食摄入的总热量及脂肪成分，限制饮酒、少吃糖、运动干预。常用的药物有二甲双胍,噻唑烷二酮类药,α葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类降糖药等，这些药物主要是分别通过改善胰岛素抵抗，增加IGT患者的葡萄糖移出率及胰岛素敏感指数,并降低空腹及餐后胰岛素水平。T2DM组血糖峰值在60min达最高，180min时依然高于正常水平，各点均明显高于NGT组；胰岛素峰值在120min，峰值约为空腹胰岛素的5倍，胰岛素释放量明显减低，胰岛素释放明显延迟。说明T2DM患者胰岛β细胞分泌功能及IR程度较IFG 组和IGT组更为严重。应分别针对空腹和餐后血糖，合理应用胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等。

另外有研究表明作为监测过去2-3个月平均血糖间接指标，糖化血红蛋白（HbA1c）与FPG、2hPG显著相关，HbA1c也可应用于空腹血糖调节受损、糖耐量减低和初诊糖尿病的诊断。一些研究报道，HbA1c的增加与B细胞功能减少有关，它们之间呈负相关关系[12]。虽然FPG和2hPG预测β细胞功能方面优于HbA1c，但HbA1c和FPG的组合仍然是检测β细胞功能丧失，进行早期干预，减缓β细胞功能障碍发展的一个很好的选择。

综上，不同糖耐量人群IR和胰岛β细胞功能具有空腹血糖越高，IR越严重，胰岛β细胞功能越差，早期胰岛分泌功能越差；而随着负荷后血糖的升高，胰岛β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力迅速下降，血糖总体水平升高。实验室检测对糖尿病的早期诊断、早期干预及对患者的正确降糖治疗尤为重要。了解不同糖耐量人群胰岛β细胞功能和IR程度及各自不同的特点、为糖尿病的预防和临床干预提供理论依据。由于各个阶段的IR与胰岛β细胞功能存在差别，所以治疗上也不尽相同[13]。总之应个体化、安全、有效的控制血糖，阻断糖尿病和糖尿病并发症的发生和发展，延长患者寿命，提高患者生活质量。

参考文献

Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al.Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9 th edition. Diabetes Res Clin Pract,. 2019, 157: 107843. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107843. PMID: 31518657

World Health Organization. The Global Diabetes Report. Geneva: WHO, 2016. Report Number: WHO/NMH/NVI/16.3. http://www.who.int/diabetes/global-report

中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2020版), 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 317-411.

Vlaar EM, Admiraal WM, Busschers WB, et al. Screening South Asians for type 2 diabetes and prediabetes: (1) comparing oral glucose tolerance and hemoglobin A1c test result and (2) comparing the two sets of metabolic profiles of individuals diagnosed with these two tests[J]. BMC Endocr Disord, 2013; 13: 8. DOI: 10.1186/1472-6823-13-8.PMID:23442875

Alberti KG1, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998;15(7):539-53. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7

World Health Organization. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation, 2006[M]. Geneva: WHO document Production Services, 2006.

Federation ID. IDF Diabetes Atlas. 8 ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017.

American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J]. Diabetes Care, 2009, 32(suppl1): S62-S67. DOI: 10.2337/dc09-S062. PMID: 19118289.

Bartoli E, Fra GP,Carnevale Schianca GP.The oral glucose tolerance test ( OGTT) revisited[J]. Eur J Intern Med, 2011, 22 (1): 8-12.DOI: 10.1016/j.ejim.2010.07.008. PMID:21238885.

bbasi F, Okeke Q. Reaven, GM. evaluation of fasting plasma insulin concentration as an estimate of insulin action in nondiabetic individuals: comparison with the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) [J]. Acta Diabetol, 2014; 51(2): 193-197. DOI: 10.1007/s00592-013-0461-2. PMID:234200663.

Lorenzo C, Wagenknecht LE, Hanley AJ, et al. A1C between 5.7 and 6.4% as a marker for identifying pre-diabetes, insulin sensitivity and secretion, and cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)[J]. Diabetes Care, 2010, 33(9): 2104-2109. DOI: 10.2337/dc10-0679. PMID:20573754.

Li C, Yang H, Tong G, et a1. Correlations between Alc, fasting glucose, 2h postload glucose, and B-cell function in the Chinese population[J]. ActaDiabet01. 2014. 5l(4): 601-608. DOI: 10.1007/s00592-014-0563-5. PMID: 24595519.

Kanat M, Winnier D, Norton L, et al. The relationship between {b-eta}-cell function and glycated hemoglobin: results from the veterans administration genetic epidemiology study[J]. Diabetes Care, 2011, 34(4): 1006-1010. DOI: 10.2337/dc10-1352. PMID:21346184.