恶性胶质瘤

胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有四种病理类型：星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤。

WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%，包括间变性星形胶质细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤，胶质母细胞瘤，大脑胶质瘤病等。

胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部环境因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变。近年来，对TP53基因突变、P53蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。

胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。目前，恶性胶质瘤主要依靠CT或MRI检查取得影像学诊断，通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断，分子、基因水平的病理学诊断研究正逐步深入。

对恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放疗、化疗等疗法的综合治疗。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够标本用以明确病理学诊断和分子水平研究。手术主张安全、最大范围地切除肿瘤，而功能MRI、术中MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用促进了该目的的实现。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存期，分割外放射治疗已经成为恶性胶质瘤的标准疗法。

恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且90%发生在在距原发灶2cm的范围内，优化局部放疗方案是治疗的焦点。近30年来，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得一定进展，但恶性胶质瘤的预后仍无明显改善。

1．严格按照2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书，对恶性胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）。

2．为配合胶质瘤病人的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤可开展选择性的分子生物学标记（强烈推荐）。

各类胶质瘤的生物学标记

强烈推荐胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein, GFAP）对胶质瘤进行标记。GFAP为胶质细胞特有的一种中间丝蛋白，广泛分布于星形胶质细胞质和突起内。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤均有GFAP阳性表达（I级证据；Eng LF et al. 2000）。

强烈推荐对胶质母细胞瘤进行O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase，MGMT）检测。MGMT为一种DNA修复酶。烷化剂类抗肿瘤药物，例如：BCNU、CCNU、DTIC、Procarbazine、Temozolomide的作用机制是通过DNA甲基鸟嘌呤O6位发生致命交联而使细胞凋亡。MGMT可以将烷基从DNA甲基鸟嘌呤O6位转移到半胱氨酸残基，从而修复DNA的损害。因此，细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤的程度。一般认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效。反之，就意味着耐药。利用免疫组织化学方法，检测胶质瘤细胞MGMT活性，操作简单易行，在基层医院均可开展。但是，MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞、红细胞和血管内皮细胞有广泛表达，需要有经验的神经病理医生进行观察和计数。此外，提倡检测MGMT启动子甲基化聚合酶链反应（methylation specific polymerase chain reaction，MSPCR）与免疫组织化学方法相结合，结果更可信，对临床选择化疗方案、药效观察和预后判断更有帮助（多个I级证据；Hegi ME et al. 2005, Gorlia T et al. 2008）。

MGMT是一个重要的DNA修复酶，其与TMZ的耐药有关。MGMT启动子的甲基化能沉没该基因，降低DNA修复能力，从而使肿瘤细胞对TMZ更敏感。来自欧洲和加拿大的一项随机化研究指出同样使用TMZ的GBM病人，若MGMT启动子有甲基化，则其中位生存时间明显长于无启动子甲基化的病人（21.7月对比12.7月，Ⅰ级证据）。国内学者在体外证实了MGMT基因表达与胶质瘤对烷化剂类耐药相关，但研究未涉及临床病例研究。国内学者对恶性脑胶质瘤病人在化疗之前检测MGMT蛋白表达，对MGMT表达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗，MGMT表达阴性者用药不受限。结果发现通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）。总的来说，目前学术界尚未完全根据GBM病人的MGMT启动子甲基化状态来指导使用TMZ。但若放射肿瘤治疗组（RTOG 0525）进一步证实MGMT启动子甲基化的重要性，则将来对MGMT启动子非甲基化的恶性胶质瘤病人需要采取其他化疗方法。目前有关TMZ的剂量密集方案以及TMZ联合MGMT抑制剂的化疗方法目前正在研究进展中，我们在这里推荐有条件的单位尽快开展MGMT蛋白的免疫组化检测或MGMT启动子的甲基化PCR检查，以便更好地开展恶性胶质瘤的个体化化疗。

对于间变少突胶质细胞瘤和间变少突-星形细胞瘤来说，若有染色体1p 19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长。

强烈推荐细胞增殖活性标记物MIB-1（Ki-67 antigen）对胶质瘤进行检测。Ki-67抗原为一种细胞增殖的核抗原，主要用于判断肿瘤细胞的增殖活性，Ki-67抗原除G0期以外，表达在所有的细胞活动周期（G1、S、G2和有丝分裂期）中。研究表明Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据；Kogiku M et al. 2008）。

Kernohan和Daumas-Duport提出的4级分类法，主要是根据细胞的间变学说和组织学类型，被WHO采纳。但是，沿用至今实践证明因观察者自身的喜好和观察侧重点的不一致性，存在着很大的主观性和片面性。

强烈推荐以下7项是胶质瘤分级的基本原则：

1.瘤细胞密度

2.瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分

3.瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核

4.具有高度的核分裂活性

5.血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）

6.坏死（假栅状坏死）

7.MIB-1/Ki-67增殖指数升高

病理报告应包括以下内容：

1.简要的临床病史和神经系统阳性体征

2.肿瘤部位

3.大体观察描写：包括肿瘤大小、性状、质地及与周边组织的关系

4.组织形态学描写：包括细胞形态、分化特征及伴随改变

5.根据各地的实际情况，选择合适的标记物对肿瘤细胞进行免疫组织化学或分子遗传学分析

6.综合以上信息，做出精确的病理诊断、组织学类型及分级