肺癌诊疗过程中相关肿瘤标志物及其临床应用

肺癌是全球发生率和死亡率都高居首位的恶性肿瘤，也是威胁我国国民健康的一大杀手。过去30年间，中国肺癌死亡率不断上升，且发病呈年轻化趋势。肺癌患者的5年存活率与疾病进展程度成反比：I期患者存活率可达60-70%，II其下降为40-50%，III期仅有15%-30%，而进展期（III期之后）患者生存期仅有8-10个月[1]，早期诊断成为提高患者存活期的重要手段。此外疗效评估和复发监测对提高患者的治疗质量也至关重要。目前影像学检测是肺癌诊断及疗效评估的常规方法，但其灵敏度并不高，且对于部分病灶如肺不张、心包积液、胸腔积液等情况无法检测。肿瘤标志物的使用则可有效填补这一不足。因此本文就目前肺癌常用肿瘤标志物及其临床应用进行综述。

辅助诊断：CYFRA21-1是NSCLC最为灵敏的肿瘤标志物之一，尤其是在鳞状细胞癌当中。CYFRA21-1仅仅是角细胞蛋白19的片段，比组织多肽抗原（TPA：角细胞蛋白8/18/19的混合体）的检测特异性更好[2]。CYFRA21-1检测有助于临床判别疑似患者，尤其是在活检不能确诊时。多项研究表明在某些情况下，CYFRA21-1可以用于辅助诊断[2]。

预后监测：最新9大中心的研究数据表明CYFRA21-1是早期和晚期NSCLC患者的独立预后因子，早期的多变量研究也证实其在临床应用具有重要的预后评估作用。此外，对于NSCLC进展期患者，CYFRA21-1可以作为疗效监测指标，同时也可用于早期复发监测，尤其是在鳞状细胞癌中。最近研究发现，进展期NSCLC患者初次化疗以后，CYFRA21-1的变化趋势预示了其对治疗效果的响应[3]。

注意事项: CYFRA21-1在泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤及妇科肿瘤存在一定阳性率，在某些良性疾病如肾衰竭中也有不同程度的升高，临床应用中需注意排除。此外检测过程中对冻融样本解冻时，应避免样本因充分搅拌导致CYFRA21-1吸附在管壁上，造成假阴性结果。

辅助诊断：神经烯醇化酶（NSE）是小细胞肺癌的重要肿瘤标志物，主要用于辅助小细胞肺癌的诊断。疑似恶性肿瘤的患者，如果血清中NSE浓度高于100ug/l，在排除了其他部位的神经内分泌肿瘤、肝癌、淋巴瘤和精原细胞瘤时，则其患小细胞肺癌的可能性非常高。NSE在一些良性的肺部疾病、胰腺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌中也可能轻度升高，研究发现，NSE和ProGRP联合检测有助于提高诊断的特异性[4]。

预后监测：多项多变量试验研究已经证实无论是NSCLC还是SCLC患者中，都具有重要的预后评估价值。此外，也可用于监测患者治疗后的疗效及复发情况[4]。

注意事项：红细胞、浆细胞和血小板中都含有一定的NSE，采血后60分钟内最好进行离心，分离出红细胞，避免溶血导致假阳性结果。血清样本短期可保存在4℃冰箱，长期保存则需要在-70℃冰箱中。

辅助诊断：ProGRP是小细胞肺癌非常可靠的一个肿瘤标志物，拥有良好的特异性和灵敏度[5]。ProGRP在其他恶性肿瘤中很少升高，即使升高也很轻微。因此可用于临床SCLC的辅助诊断，尤其是区分SCLC与其他的肺癌类型。ProGRP浓度大于200ng/l则肺癌的可能性非常高，而大于300ng/l，如果其肾脏功能完整的话，则患小细胞肺癌的可能非常高。此外，ProGRP在SCLC早期就已经释放，因此有助于SCLC患者的早期诊断，但其与肿瘤的进展关联性不高[5]。

预后监测： ProGRP预后价值不高，但多项研究认为它可作为评估SCLC疗效和早期发现复发的良好指标[5]。

注意事项：肾脏功能不全的人群ProGRP浓度显著增加。

辅助诊断：CEA浓度升高主要出现肺腺癌和大细胞肺癌患者中，但在多种良性疾病和其他部位恶性肿瘤中也可能升高，特异性偏低。目前临床主要用于鉴别诊断非小细胞肺癌亚型，尤其是与CYFRA21-1联合检测[5]。

预后监测：对于非小细胞肺癌尤其是肺腺癌患者，CEA检测可提供重要的预后信息，不仅如此，CEA检测还可用于进展期患者的临床疗效监测，提高早期复发检出率[5]。

注意事项：吸烟人群CEA可轻度升高。

辅助诊断：SCCA缺乏灵敏度，但对鳞状细胞癌的特异性非常好，可用于区分肺癌的组织亚型。SCCA在很多鳞状肿瘤如宫颈鳞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌和肺鳞癌中也会显著上升，在肺癌临床管理中，SCCA主要用于NSCLC的鉴别诊断，尤其是肺鳞癌[5]。

预后监测：研究发现SCCA具有一定的预后监测价值，但目前临床并未采用[5]。

注意事项：样本受头屑、皮屑等污染会导致SCCA检测结果显著上升，导致假阳性。

目前肿瘤标志物主要国际学术组织（EGTM）和美国临床生物化学学会（NACB）都对肺癌肿瘤标志物的临床应用推出了指南建议，两大机构均认为CEA、CYFRA21-1和NSE可用于肺癌患者的鉴别诊断，同时推荐应用于肺癌管理的诊治、评估和监测等环节中（表1）。

2005年临床生化学会（NACB）综合了相关研究和专家意见，对肺癌肿瘤标志物的临床应用提出了合理的指导意见[5]：

1、单个指标CYFRA21-1、CEA、NSE和ProGRP不推荐用于无症状的普通人群筛查。

2、CYFRA21-1、CEA、NSE或ProGRP检测在有病理诊断时可以对临床选择合适的治疗提供帮助。而没有病理诊断时上述四种指标建议同时检测，有助于确定肿瘤亚型。

3、当没有病理结果且无法进行手术时，NSE、尤其是ProGRP浓度升高则小细胞肺癌可能性最高，而SCCA升高则鳞癌可能性高。

4、连续检测合适的肿瘤标志物有助于评估肿瘤是否彻底切除，也有利于早期发现复发。

5、CEA和CYFRA21-1检测可以评估NSCLC的治疗效果和疾病进展，而SCLC则可通过NSE和ProGRP检测实现。

综上所述，CEA、CYFRA21-1、NSE、ProGRP等肿瘤标志物在肺癌治疗中具有重要价值，不仅可以辅助临床医师评估治疗的疗效、选择后续的治疗方案、进行预后评估，尤其对影像学不可评价的肿瘤意义重大。2012年中国肿瘤标志物的临床应用建议指出肿瘤标志物的联合检测能更好的满足临床需求，提高辅助诊断和随访监测价值。因此目前临床应用中多采用多个指标联合检测。

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参考文献

1、Spira A, Ettinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med.

2004;350:379-92.

2、Barak V, Goike H, Panaretakis KW, Einarsson R. Clinical utility of cytokeratins as tumor markers. Clin Biochem. 2004;37:529-40.

3、Boher JM, Pujol JL, Grenier J, Daures JP. Markov model and markers of small cell lung cancer: assessing the influence of reversible serum NSE, CYFRA 21-1 and TPS levels on prognosis. Br J Cancer. 1999;79:1419-27.

4、Pinson P, Joos G, Watripont P, Brusselle G, Pauwels R. Serum neuron-specific enolase as a tumor marker in the diagnosis and follow-up of small-cell lung cancer. Respiration. 1997;64:102-7.

5、Petra S, Rudolf H, Stefan H. National academy of clinical biochemistry guidelines for the use of tumor markers in lung cancer[J]. Clin Chem, 2008, 54(12): 11-79.

   上海透景生命科技股份有限公司 供稿