肝 纤 维 化
肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性细胞外基质（特别是胶原）过度沉积。它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎、血汲虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。
在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统。从动态的观点来看，纤维增生是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。
图1、肝纤维化关系图
一、哪些肝病伴有肝纤维化
一般而言，慢性肝病因肝脏持续性损伤，多会伴有肝纤维化。我国慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多，慢性丙型肝炎也不少见。这两类肝炎都因肝炎病毒复制，刺激了人体的免疫系统，造成免疫淋巴细胞在清除病毒时，“误伤”肝细胞，产生肝脏内炎症，诱导了纤维组织增生，致使肝纤维化。随着人民生活水平的提高，我国酒精性肝病和非酒精性肝病的发病率不断上升。这两种肝病中较重的病变是脂肪性肝炎，如不积极治疗，损伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生，由肝纤维化发展到肝硬化。肝癌是各种肝病中最为凶险的疾病，常常同时伴有肝硬化。其他如药物性肝病、代谢性肝病、自身免疫性肝病或血吸虫病等，也与肝纤维化有染。由于每个患者体质情况和发病情况不一样，纤维化的程度与病情的程度或病程的长短可能不成正比关系。
图2、慢性炎症、纤维化或肝硬化与肝细胞癌发生具有密切相关性
二、肝纤维化造成什么后果
主要是通过两大危害形成肝硬化：一是由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险；二是正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。两大危害都是致命的。
三、肝纤维化的诊断
（一）肝活检病理学检查
肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据。目前一般采用半定量计分系统。但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。因此强调肝活检标本至少15mm，并包含6个以上汇管区。研究表明：按METAVIR计分系统标准，如肝穿组织为15mm，肝纤维化诊断符合率为65%，如肝穿组织为25mm，符合率为75%，因此主张不少于25mm。另外肝活检是一种创伤性检查，穿刺后疼痛（24.6%）以及其他并发症使半数左右患者不愿接受该项检查。因此探索以非创伤性检查替代肝穿刺活检成为当务之急。
（二）影像学检查：B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静脉、肝边缘和脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有很好的相关性，但对1到3期较难区分。也有人认为门静脉主干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性。
彩色多普勒超声有助于评价肝纤维化的程度，因为肝纤维化时，肝动脉血流速度增加，门静脉血流速度减慢，因此二者（A/V）的比值能更全面地反映肝纤维化的血流动力学变化，优于单纯测定门静脉流速或肝静脉频谱改变的检测。Fibroscan（FS）是近年来推出的单维瞬变弹性图，是以超声（5MHz）和低频弹性波（50Hz）结合的测量组织硬度的仪器。由于肝脏的硬度与肝纤维化相关，因此反射波kPa越高，肝纤维化程度越重。
（三）血清学检查
1.血清学检查对肝纤维化早期诊断的意义
肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化过程中的病理阶段，其发病机制复杂，治疗相当不容易，判断慢性肝病是否伴有肝纤维化的“金标准”是干穿刺加上肝脏病理检查。由于病人常畏惧肝穿刺，不愿意接受这项创伤性检查。给尽早准确的判断肝纤维化的程度造成困难。而等到B超或CT检查发现肝纤维化（常常程度已严重）甚至早期肝硬化时，则已失去了抗肝纤维化的最佳时机。按照国家标准，肝纤维化程度分为4期。S1最轻，S4最重。研究发现，治疗肝纤维化贵在“早”。S1、S2阶段，治疗效果最好，就有可能逆转肝纤维化，使病变的肝组织结构恢复正常；而在S3阶段，治疗效果将大打折扣，肝纤维化不易被逆转；因S4是肝纤维化程度最重要的阶段，实际上已属肝硬化，此时逆转肝纤维化的可能性是很小的。
2. 肝纤维化四项检查指标（简称肝纤四项）
（1）PⅢNP（Ⅲ型前胶原氨基端肽）是Ⅲ型前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的N端肽，故其升高反映的是肝脏纤维增生活跃。
临床意义：慢性迁延性肝炎、脂肪肝时不增高或仅轻度增高；慢性活动性肝炎、慢性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化时均增高；原发性与继发性肝癌时显著高于其他慢性肝病。血清PCⅢ与纤维化活动程度呈正相关，与胆红素、ALT、白蛋白和HBV-DNA不相关，提示肝脏的炎症、坏死对其影响较小。
临床解读：反映肝内III型胶原合成，含量高低与肝纤维化程度一致，并与血清γ－球蛋白水平明显相关。它与肝纤维化形成的活动程度和病变程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，也升高。持续升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而降至正常可预示病情缓解，说明III型前胶原不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者不一定增高。
（2）IV-C（IV型胶原）为基底膜的主要成分。
临床意义：肝纤维化时，CIV合成与降解均处于较高水平。慢性活动型肝炎、肝硬化、肝细胞癌患者血清CIV水平依次增高，重症肝炎和酒精性肝炎也明显增高。此外，如肾纤维化、中晚期糖尿病、结缔组织病、硬皮病等，血清CIV水平也可显著增高。
临床解读：反映基底膜胶原更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤维化过程，是肝纤维化的早期诊断标志之一。也能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演变时，Ⅳ型胶原血清含量逐步升高。对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。是药物疗效和预后观察重要依据，血清Ⅳ型胶原水平与肝组织学的改变完全一致。在与基底膜相关疾病可出现Ⅳ型胶原水平异常的疾病，如甲状腺机能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等。（肝脏发生纤维化时，早期既见增生，且转换率较快，最后与持续沉积的层粘连蛋白形成完整的基底膜，既“肝窦毛细血管化”特征性表现）。
（3）LN（层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬化及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。
临床意义：在肝纤维化或肝硬化时，血清LN增高，且与其纤维化程度和门脉高压呈正相关，纤维化后期增高尤为明显。慢性活动性肝炎和肝硬化患者血清LN水平明显高于慢性迁延性肝炎，有门静脉高压者高于无门静脉高压者。酒精性肝病、肝癌患者血清LN水平也明显升高。此外，大部分肿瘤，尤其是肿瘤浸润、转移的患者，血清LN水平亦升高；糖尿病、肾小球硬化等疾病血清LN也见升高。
临床解读：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，另外，层粘连蛋白水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。它还与肿瘤浸润、转移有关，大部分肿瘤患者血清层粘连蛋白水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤。血清层粘连蛋白与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关联。
（4）HA（透明质酸酶）：为基质成分之一，由简质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬化的最敏感指标。
临床意义：血清透明质酸水平是反映肝损害严重程度，判断有无活动性肝纤维化的指标之一。肝病患者合成HA明显增多，同时肝细胞受损，对血中的HA摄取及降解障碍，血清HA随着肝病的发展而逐渐增高；同时又随着病情的好转而逐渐下降。血清HA在急性肝炎、慢性迁延性肝炎时轻度升高；慢性活动性肝炎时显著增高；肝硬化时极度增高。HA与血清胆红素、ALT、γ-球蛋白呈正相关，与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关。此外，成纤维细胞和网状细胞肉瘤、间皮瘤、审母细胞瘤等，血清HA也会升高。
临床解读：为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，是肝纤维化和肝硬变的现有最敏感指标。在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。透明质酸水平与血清胆红素、谷丙转氨酶、γ-球蛋白呈正相关，与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关，故血清透明质酸水平也是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。用于慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝的血透明质酸浓度与正常人无明显差别，而慢活肝的升高明显。有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清透明质酸逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。（由于肝血窦毛细血管化，（内皮细胞市区HA受体）、肝血窦内皮细胞受损伤（失去代谢HA的能力）导致肝脏对血清中的HA摄取和降解减少所致）。
联合检测四项血清标志物，对肝纤维化的活动性、相对严重程度、早晚期、代偿能力、疗效观察、预后等均有一定诊断价值。由于单一指标肝纤维化的一个方面，并且因结缔组织易受全身代谢影响，导致对肝纤维化的特异性下降，但对其进行联合检测，可提高其灵敏度和特异性。血清C-IV在纤维化时升高最早；PCⅢ可反映慢性肝纤维化的活动性，早期也显著升高；LN升高与纤维化程度及门脉高压呈正相关，纤维化后期升高由为显著；HA反映肝脏损伤程度，对肝纤维化诊断敏感性高于80%。
