白血病及其诊断治疗

定义和分类：

白血病（leukemia）是发生在血液系统的一种恶性肿瘤疾病，血液是一个流动性的不定型器官，所以血液肿瘤有别于实体瘤不存在明显集中的肿瘤组织，白血病肿瘤细胞是以一种分散的状态充斥在骨髓和血液中。这些异常细胞在骨髓等造血组织中大量增生，抑制正常造血活动。另外，进入外周血的异常细胞改变血液血细胞组成，影响血液的正常生理功能，导致贫血、发热、出血等临床症状，严重威胁患者生命健康。当白血病发展到晚期时，癌细胞会浸润其他器官和组织从而发生髓外转移。

根据白血病细胞所处的发育阶段、细胞分化成熟程度及自然病程长短，可将白血病分为急性和慢性两大类。如果细胞发育停滞在细胞分化的早期属急性白血病（AL），这类白血病患者受影响的细胞系较多，病情发展迅速，自然病程仅几个月，恶性程度很高。当细胞发育停滞在细胞分化的晚期或发生成熟细胞克隆性造血时，属慢性白血病（CL），相对于急性患者，慢性白血病的病情发展缓慢，自然病程为数年，慢性白血病患者随着病程的进展会发展为急性白血病。常见的白血病类型有急性髓细胞白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等四种，除此之外还有一些罕见类型的白血病。

白血病在我国的发病率约为3～4/10万人口，居我国癌症总发病率的第6位（男）和第8位（女）。其中急性髓细胞白血病最多（1.62/10万），其次为急性淋巴细胞白血病（0.69/10万），慢性粒细胞白血病（0.36/10万），慢性淋巴细胞白血病少见（0.05/10万）。儿童是急性淋巴细胞白血病发病的主体人群，其他类型白血病的发病率随着年龄增加而增加。因白血病是发生在造血系统的疾病，认识白血病需从认识血液系统开始。

认识血液和造血组织：

血液不是一个定型的器官，它以液体状态不停地在体内循环，灌注着每一个器官，与人体的各种组织相互依存、相互影响。因此血液系统的病变会造成身体各个器官受累，恶性程度往往较高。血液由细胞成分和液体成分组成，细胞成分中包括红细胞，白细胞及血小板。液体成分即血浆，包含有各种具有特殊功能的蛋白质及其它化学成分。

红细胞在常规化验单中缩写为RBC，是血液中数量最多的一种血细胞，主要功能是运输氧气。白细胞（WBC）的主要功能是参与吞噬细菌、防御疾病等炎症反应，集中到外源细菌、病毒入侵部位将其消灭。淋巴细胞也是白细胞的一种，但由于其独特的机体免疫应答功能，在血液生理学上往往单独论述。血小板（PLT）是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成等生理和病理过程中有重要作用。综上所述，血细胞的功能为物质运输、免疫应答、凝血止血等三项，血细胞的病变包括数量和质量的异常或两者兼有，影响正常的血液生理功能，严重的会危及生命。所有血细胞都由造血组织生成。

造血组织包括骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏、胚胎及胎儿的造血组织。骨髓为人体主要造血器官，最早的骨髓造血从胚胎发育第3.5个月时开始，出生后全部移行至骨髓造血，并维持终生。若成人出现骨髓以外的造血，则属异常表现。需要指出的是，淋巴细胞既从骨髓造血组织生成，也可以从胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏等外周淋巴组织生成。

骨髓组织是一种海绵状、脂肪性组织，处于坚硬的骨髓腔内，骨髓中的造血干细胞可分化为所有类型的血细胞。邻近造血干细胞有许多支持细胞，与造血干细胞一起构成造血微环境，参与造血干细胞的维持、自我更新和定向分化，通过毛细血管形成的血窦和外周血相连。血窦的其中一种生理功能是，可阻挡未成熟的血细胞从骨髓进入外周血，所以正常外周血中几乎没有幼稚细胞。

诊断方法：

白血病被发现和命名的时间不长，直到19世纪，有赖于显微镜技术的发展，医学工作者观察到一部分血液病患者的血液中存在异常的细胞，并最终确定这些异常细胞是来自骨髓的未成熟幼稚细胞，才逐步把白血病和其他血液病加以区分。基于显微镜和染色技术（细胞化学）的细胞形态学也成为当时诊断白血病的标准。1976年，法国（F）、美国（A）和英国（B）共同制定了第一个急性白血病分型诊断国际标准，即FAB分型，这种分型诊断方法经过多轮修订后一直沿用至今。

2001年，随着分子生物学技术的快速进展，白血病分子特征的检测方法日趋成熟，世界卫生组织（WHO）提出白血病MICM分型诊断方法：即采用形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular）的综合分型方法来对白血病进行精细的分型和诊断。这种分型方法于2008年被进一步修订，分子特征检测除融合基因外又加入了基因突变的概念。从1976年的FAB分型到2008年的WHO分型，白血病诊断从细胞形态学水平上升到分子生物学水平，不仅对研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义，而且对指导临床治疗和预后判断具有实用价值。

治疗方案：

目前，临床上主要的白血病治疗手段包括化疗、造血干细胞移植、小分子靶向药物治疗等。除此之外，新兴的细胞免疫治疗也崭露头角，但是还处于早期的临床试验阶段，尚不能大面积应用。面对多种治疗方案，临床医生需要在合适的时机选择合适的治疗方法，帮助患者获得更长的生存时间和更好的生存质量。

靶向药物开启了白血病和肿瘤治疗的新时代，TKI类药物是第一种获批在临床上使用的肿瘤靶向治疗药物，该药物使慢性粒细胞白血病（CML）的年死亡率下降到2%以下，已经成为CML的一线治疗药物。靶向药物虽然疗效好，但并非人人都适用。使用之前，需要对患者进行药物相关作用位点的基因检测，合适的患者才能使用靶向药物并从治疗中获益。目前在白血病中常用的靶向药物，如治疗CML的格列卫，患者须为BCR-ABL融合基因阳性；治疗急性髓细胞白血病M3型使用的砷剂和全反式维甲酸，患者须为PML-RARα融合基因阳性等。只有检测到相应的治疗指征，才能使用相应的靶向药物。

化疗是常见的肿瘤治疗方法，和实体瘤相比，白血病细胞对化疗敏感，患者可以获得更高的缓解率。如儿童急性淋巴细胞白血病，通过化疗5年生存率可达到80%。然而也有部分类型的白血病，如急性髓细胞白血病，容易复发，化疗缓解后，临床医生需要选择继续化疗或者造血干细胞移植，以巩固缓解效果，防止复发。造血干细胞移植属于侵入性的治疗方案，分为自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植两种，后者需要通过HLA配型寻找合适的外源供者，治疗费用高并伴有较高的治疗相关死亡率。

为了合理选择治疗方案，WHO提出预后分层概念，将急性白血病患者分为高危、中危和低危等不同的预后组，并通过预后来选择相应的治疗方法：如高危患者建议使用异基因造血干细胞移植，而低危患者一般情况下采取化疗即可缓解。由此可见，预后分层是白血病治疗选择的关键环节，如何进行精确分层成为现代白血病治疗的重点。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）在其急性髓细胞白血病（AML）的治疗指南中指出：AML的预后分层要以染色体核型分析为主要依据，结合FLT3-ITD、c-KIT、NPM1、CEBPA四个重要基因的突变情况，综合进行预后分层的判断。随着分子生物学技术的发展，科学家已经在白血病细胞中发现越来越多的基因突变，这些突变不仅和白血病的致病机理相关，也可以用于精准预后分层。未来，建立基于基因突变的预后分层系统将是白血病治疗的趋势。