IVD 国际动态
是时候重新考虑您的
试验设计了吗？
五月初，FDA发布了有关适应性设计的指南草案，以便医疗器械行业更好地理解该机构对于这个概念的看法。此草案文件的名称为“医疗器械临床研究的适应性设计”，详细地说明了适应性设计在什么情况下对试验有效，适应性设计的类型，应该如何分析数据，以及在采用这样的试验设计时面对的挑战和法规考量。
适应性设计已在医疗器械试验领域应用多年，据医疗器械和诊断行业（MD+DI）先前的报道，在2007年至2012年期间大约120项这样的试验获得了CDRH的批准。这种做法可使试验发起人在试验受到数据影响时能够对正在进行的试验做出可能的设计变化，但是其并不常用。该指南草案适合上市前批准申请，510(k)申请，重新申请，人道主义器械豁免，和试验用器械豁免。FDA写道，适当实施适应性设计可降低资源要求和/或增加研究成功的几率。
ICON医疗器械和诊断研究副总裁和全球主管Vicki Anastasi，认为该指南草案指示明确，可促使更多器械公司采用适应性设计试验。FDA总是公开鼓励在研究适当和适用的时候使用适应性设计，但是这些还不够，尤其是在医疗器械空间上。她认为该指南实际上证明了FDA对于采取适应性设计的公司抱有接受和鼓励的态度。
该指南草案提供了采用适应性设计的优势和局限性，适应性和非适应性研究设计的例子，如何决定一个试验是否能受益于适应性设计，以及采用匿名数据或非匿名数据的试验设计，读者可以从中挖掘出很多信息。该草案强调了适应性设计必须遵循以下2项重要规则，（1）错误结论（阳性和阴性）几率的控制和（2）最低程度的操作偏差。这些原则对于确保临床研究获得有效的科学证据至关重要。
FDA写道，适应性设计的一个好处是能够根据需要采用更大或更小的样品量，同时仍遵守以上规则。因为阳性错误结论的几率不再好控制，以非预先设定的方式仅仅在最后扩展研究的方法既不科学也不推荐。相比之下，适应性设计能够重新评估样品量并适当控制假设检验的第一类误差，或者对应区间估计而言就是置信系数。
Anastasi指出FDA强调了适应性设计的两大关键好处。首先，这种做法允许及时做出决策，其次是患者伦理方面的好处。FDA说，适应性设计可优化研究受试者的治疗并防止他们在早期接受无效或不安全的治疗和干预。在这个行业中他们追求及时做出决策，和充分利用预算。显然他们始终担心和关注的是研究受试者的伦理处理问题。
那么，该指南草案是否标志着更多医疗器械适应性设计试验的开始呢？只有时间才知道答案，不过Anastasi认为每当FDA签发一项指南，都会引起医疗器械行业的很大兴趣，人们将新的指南看作运用新方法的机会。作为开始适应性设计的建议，理解如何使用适应性设计很重要，因为FDA非常了解适应性设计。统计学家非常了解。临床团体也非常了解。所以，整个行业也要了解，并通过专家的帮助达到与FDA一样了解适应性设计，向FDA提出该话题的最好时机是在预提交申请的会议上。
FDA指南可能会增加带有儿科
适应症和标识的医疗器械的数量
今年5月上旬，FDA出版了名为“通过外推现有临床数据应用医疗器械到儿科”的指南草案。如今，很少有医疗器械通过标签明确标明适用于儿科。FDA指出导致该问题的部分原因是缺乏足够的儿童患者来达到足够的试验规模。障碍在于患者登记和知情同意。而且儿童人群的解剖学和生理学形状的误差也比成人人群更多。事实上在一些案例中，从儿科患者中很难安全地取得量足够大的必要血液标准样品。因此，许多标示为成人使用的医疗器械对儿童患者进行了标示外使用。
这项新指南草案指出了什么样的外推数据是可以使用的。部分外推法的细节十分完整，包括外推法精密度树，解释局限性并给出了一些假设范例。完整的外推法意味着外推数据必须代替全部的儿科数据，但是部分外推法仅作为儿科数据的补充。FDA声明“给出了成人和儿科患者之间的位差范围，能够保证安全的现有临床数据完整外推还很少”。
此外，成人数据外推儿科使用的有效性相对于安全性是另一个尚待解决的问题。根据指南草案，由于成人和儿科患者之间的生理学差异有可能影响医疗器械的安全性，而且提供安全性综合评估的临床研究采用仪器的设计和功率方面存在固有困难，相对于外推法的有效性，安全性的考虑相对较少。
指南草案仅对上市前批准和人道主义医疗器械豁免申报进行了描述。FDA相关人员强调：在关于此指南的5月19日网络研讨会上，一名研讨会听众问及在510（k）器械的申报上，该文件是否可用。
该文件包含的是可有助于决定成人数据是否可作为完整外推法备选方案、部分外推法备选方案或不能外推的外推法精密度树。成人数据不能被外推的一些原因包括：是否在儿科环境中具有相关疾病的知识储备、该器械是否由FDA批准或明确仅限于成人使用或者统计学模型是否能够记录差异等问题。
本月的指南草案是年度FDA儿科医疗器械和数据外推研究年度指南草案的后续。2004年出版的最终指南“儿科医疗器械上市前评估”已经于2014年更新。国会在2007年通过了儿科医疗器械安全和改进方法，FDA在2010年废除了先前版本之后于2014年出版了最终规则“医疗器械的儿科应用”。“规则指南”也已经在2014年左右出版。
更安全地使用医疗器械软件
的规范
在过去的几年中，医疗体系的网络安全问题逐渐成为主要话题。医疗器械厂商反复警示了其产品的安全隐患，对于该问题这里有几点切实而具体的建议。
现在电气与电子工程师协会（IEEE）已经出台了医疗器械厂商网络安全指南，“医疗器械软件安全编写规范”包括10条在医疗器械软件开发时应遵循的要素，罗列如下：
（A）在安装平台上用于避免/检测/删除特定缺陷类型
（B）确保使用合适密码
（C）确保软件/固件来源和完整性的要素但不能去除代码缺陷
（D）阻止攻击者分析或开发但不必去除缺陷
（E）能够检测/攻击归属
（F）攻击期间有助于安全降低功能
（G）攻击后有助于恢复功能
（H）在无损完整性的前提下支持操作软件维护
（I） 支持隐私要求
（X）编写规范要求的特性，如标准名称使用、编写代码超时、超范围维护
该报告基于40位志愿者的调查，使用“编写规范”比喻建立医疗器械软件系统。作者写道：“以上要素的目的是提请医疗器械软件编写者在编写软件安全代码后降低了系统应对恶意攻击的耐受性，帮助设计者和系统创建者防范恶意攻击。”
IEEE的报告可谓及时，到这个月为止，工业控制系统网络紧急应变小组（ICS-CERT）出版了一份Hospira’s LifeCare PCA 注入系统弱点的报告。报告称研究者Billy Rios发现该系统（5.0及以前版本）存在权限不当安全隐患以及数据真实性验证不足的安全隐患。
报告提供的建议包括使用memory-safe程序设计语言，遵照安全编码标准，生成随机安全号码，只有经过授权的管理员有权更新保留安全软件应用白名单，以及登录安全链接事件等。
IEEE成员Carl Landwehr指出，这只是开发者在实施阶段可以排除的最常见水平的软件缺陷。要做的工作还有很多，所以我们鼓励该行业能和我们一起努力建立和应用更加完整的医疗器械行业代码。
志愿者们并未停止在这个名单中增加新的建议要素。他们还得出了一个有助于增强医疗器械未来网络安全要素的愿望清单。但这首先需要更多的研究和有效性证据。该清单包括“风险模块识别、关键临界状态保护，以及可信计算基础等”。
FDA关注患者所想的医疗器械
FDA通过在审查过程和产品开发过程中给予医疗器械行业关于患者偏好信息新指南草案关注患者的偏好。指南草案“患者偏好信息提交、PMA审查、HDE应用和De Novo请求以及设备标签内容”概括了患者偏好研究实践以及数据采集的最佳方法，以及如何最好地将信息融入标签的方法。
这不是FDA第一次对患者偏好信息感兴趣了。2012年，FDA出台机构审查者应该考虑的患者透视指南，这个指南包括：患者的风险耐受度以及获益前瞻。此次新的指南草案不仅持续关注患者耐受度和获益前瞻而且强调自愿提交信息到设备赞助商这一内容。FDA相信这样的信息有助于审查者了解区分某一风险和获益的方法以及该患者群组中对相关问题的普遍观点。不仅如此，指南强调医疗器械与药物相比能更好地适用于患者偏好信息，因为医疗器械的作用机制通常表述清楚并定位准确。
FDA称：患者偏好信息的内容可能尤其有助于“偏好敏感性”疾病，这些疾病通常是在评审医疗器械和其他可能的疗法存在竞争，并没有明确最佳处置方式的地方。
指南草案指出患者偏好信息通过显示“当面对与其他疗法进行交换时，多少患者值能形成同一预后”区别于患者报告的预后。患者偏好可以使用“偏好陈述”的方法量化，并给予患者多种选择，或者通过“偏好透露”的方法，使用患者真实的处理决定得出患者偏好。
FDA建议赞助商在设计患者偏好研究时考虑下列标准：
·样品代表性和结果普遍性
·捕捉患者偏好的异质性
·通过公认的专业组织建立良好的研究实践
·以患者为中心
·受益、伤害、不确定度和风险的有效沟通
·最小化认知偏差
·合乎逻辑的可靠性定理
·相关性
·分析结果的稳健性
·研究管理
·研究参与者的理解和包含
指南草案指出FDA可能在仅批准对患者人群的子人群使用的环境中，使用患者偏好信息设置批准条件。FDA还将筛选患者偏好确定是否应该转换患者偏好信息给医师和患者并附在医疗器械标签上，以及给予FDA考虑患者偏好信息方法的假设案例。
今年早些时候，FDA在管理瘦身器械的研究中突出了“患者偏好研究”并强调了“患者偏好自主权”。EnteroMedics’ Maestro再充电系统在研究公布不久就获得了批准，是2007年以来首个获得认可的肥胖症医疗器械。不仅如此，医疗器械创新联盟—一个包含FDA、NIH、CMS和工厂的合伙企业，正在尝试改善“以患者为中心的受益-风险评估”的方法。
