临床输血服务的效用管理
摘要：输血服务（BTS，Blood Transfusion Service）活动范围使其成为临床实验室的独特部分，兼有治疗和诊断功能使BTS效用管理需要多方面的方法，本文介绍了在美国大型学术医疗中心输血服务效用管理的经验。
在临床实验室内输血服务（BTS）是拥有三个方面的独特优势：致力于采血和生产血液制品的活动（献血中心和加工实验室），具有储存（收血、发放）和诊断功能的部门（输血服务）及临床和治疗部门（输血和血浆分离中心）。另外，与病理学亚专业不同，BTS的主要活动是治疗而不是诊断。提高医疗服务耗资相当庞大，改进领域的评估及再评估为加强临床医疗及节约成本提高机会。由于其复杂性，一个大型BTS为了效用管理需要多管齐下。
本文介绍美国波士顿马萨诸塞州总医院（MGH，Massachusetts General Hospital）中的经验作为这种多方位方法的实例。作为效用管理的一部分，我们考虑选择的血液制品作为血液治疗风险与成本（费用）来进行描述（见图1），这样让我们优先考虑重点领域。
图1 选择的血液制品不良风险与成本（费用）
注：我们用图的形式呈现每次输血治疗的相对严重不良事件（Y轴）与相对费用（X轴）以此对血液制品进行分类。每个泡泡的大小代表该类血液制品在MGH中使用的量。严重不良事件可能有多个来源并以每1000次输血产生的不良事件数来表示[35-39]。图中IVIg的不良事件和rVIIa的非适应症使用仅限于血栓形成。只考虑RBC，PLT，FFP及白蛋白输注导致的死亡。输血的相对费用和容量是针对MGH的BTS（Albumin：白蛋白；FFP：fresh frozen plasma，新鲜冰冻血浆；RBC：red blood cell，红细胞；PLT：platelets，血小板；IVIg：intravenous immune globulin，静脉注射免疫球蛋白；rVIIa：recombinant activated factor VII，重组活化人凝血因子VII）。
1.输血服务成本（费用）的来源
MGH是大型的医疗综合性医院（大约900多床位），每年病理学预算大约是1.05亿美元。在该部门中，其中解剖/外科病理学占21%的预算，且临床实验室占50%。BTS占整个的病理部门预算的1/3（大约是29%）。
大多数临床实验室60%-65%的预算用于劳务，而只有35%-40%用于消耗品。相反，MGH的BTS只有30%用于劳务，70%用于耗材及血液制品。MGH最近的血液制品年费用见表1。鉴于MGH的BTS除外劳务的年运营预算大约3000万，这使得成本控制策略应考虑血液制品的使用。
表1 选择的血液制品的费用
2.数据收集和分析
在效用管理的所有领域中，重要的是获得大量信息，然后分析数据。评审血库数据可以了解输血服务费用使用情况及识别待改进的潜在领域[1]。
在MGH，对数据收集和分析进行投入，包括分配工作人员从事BTS的信息系统工作，以利于效用管理。使用Crystal报告的形式在血库电子数据库（HCLL™和LifeTrak™）中获得数据。这方便我们监控并描述任何一个患者血液使用情况，比如特定的时期或血液/血液成分的种类，或者两者兼有。我们现在的BTS数据库的一个缺点是与医院/临床数据仓库的接口受到限制。MGH的BTS开发了一个内部软件，称为血液利用报告（BUR，Blood Utilization Report）[2]，这个软件可以获得一般实验室数据库中的信息，产生关于血液申请报告及临床医生血液制品使用决策需要的相关临床及实验室数据。
一个有效的血液使用计划应该针对收益最高的领域，识别最高收益领域的两个可能方法是问下列问题：“谁申请了血液？”及“申请了什么样的血液制品？”表2显示了MGH三年中输血成分的数量。
表2 MGH从2010年到2012年输血液成分的数量
注：白蛋白按瓶计算，1瓶是50ml 25%的白蛋白溶液或者250ml 5%的白蛋白溶液。
根据医院位置来识别临床服务的血液使用，因为大多数临床服务与医院位置相关。这比通过患者追踪血液使用更有意义，因为患者可能会在临床服务间流动。重症监护病房（外科、内科、心脏和儿科），手术室（ORs，operating rooms）及血液肿瘤科/骨髓移植病房是一些血液制品的最大用户。值的注意的是，心脏手术和心脏重症监护病房是红细胞和血浆的主要使用者，而骨髓移植服务是浓缩血小板（PLT）的主要用户。针对这些科室的输血指南是效用管理的重点领域（见下文的血液管理程序）。
我们选取使用量最高及出现最多不良事件或两者兼有的血液制品作为目标血液制品（见图1）。例如，我们选择静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和重组活化人凝血因子VII（rVIIa）作为血液制品效用管理的重点对象（见下文第4部分血液管理程序）。两者的使用量都比红细胞压积（pRBCs）、PLT或新鲜冰冻血浆（ FFP）小。然而，两者价格昂贵，且他们的不良事件也显著地高于所有三种传统血液成分之和。
3.库存管理
当产品保质期短且每天的需求量差异大时，很难平衡供需，如浓缩PLT。由于血液制品是易腐烂的，效用管理必须包括医院血液需求和可利用的供给的分析。保质期短的产品库存过多会造成浪费，而且其他医院依赖血液输注的患者就得不到供应。但另一方面，用于拯救生命的血液制品供应不足导致的后果更糟。
选择生产什么血液制品及实施什么类型的试验取决于医院血液制品使用模式。生产血液制品的固定成本包括吸引献血者、采血、加工、检测和储存。
该医院三分之一的pRBC年库存量及一半的PLT和FFP单位由MGH献血中心和加工实验室生产，所有其他的血液制品和衍生物购自厂商或血液中心（如美国红十字协会）。
对于不是自己生产血液制品的输血服务，所有的血液制品购自厂商。在这种情况下，很难申请未去白细胞产品，供应商只提供去白细胞产品。去白细胞（Leukoreduction，LR）可以降低一些输血相关不良事件的风险，包括发热性非溶血性输血反应（FNHTR，febrile nonhemolytic transfusion reactions）[3]，人类白细胞抗原（HLA，human leukocyte antigen）异源免疫[4]，输血传播巨细胞病毒（CMV）感染[5]。然而，没有证据证明去白细胞应用对每个患者都有益处。例如，MGH实施的一个随机对照试验显示对于没有FNHTR的患者和不需要预防HLA异源免疫或CMV感染的患者，LR不会降低死亡率，缩短住院时间或降低医疗费用[6]。预先储存去白细胞产品的额外费用是50美元/单位。最近3年（2010-2012），我们生产了约36,000单位的红细胞或每年12,000单位的红细胞。粗略计算，每年节省约600,000美元。
与献血程序一起，随之而来的是与传染病检测相关的费用。为了降低这种费用，混合样品策略在HIV和HCV检测中有一定的成本效益[7,8]。另一种方法是衡量实验室自己检测病原体和将标本送到参考实验室检测的费用，选择费用低的一种。直到2009年，MGH的BTS实施了HIV、HCV、HBV和HTLV-1/2的内部检测。随后的成本分析显示实验室自己检测病原体的费用比将标本送到当地的参考实验室检测的费用高。
与库存管理密切相关的问题是“新鲜血液是否优于非新鲜血液”。红细胞可以储存长达42天，这导致存货管理变得更复杂，所以必须缩短红细胞的保质期[9]。目前，并没有确切的证据证明储存时间短的血液优于储存时间长的血液[10]。大量的随机对照试验尝试解决这一问题，包括ABLE[11]、RECESS和RECAP试验[12]。MGH参加了后两者的随机对照试验，并领导了另一个在儿童中进行的针对疟疾的随机对照试验（NCT01586923，疟疾的输血）。最近一项随机对照试验发现在低出生体重早产儿中输注新鲜血液和输注标准储存时间血液的结果并没有不同[13]。
4. 血液管理程序
不同机构的输血服务并不相同。例如在冠状动脉旁路手术中，pRBC、血浆和PLTs的输注是高度多变的[14,15]。最近，输血实践中的变化性同样存在于非心脏手术[16]。应该循证地进行血液治疗以改进患者安全。效用管理应该关注开发一种多方面多学科的血液管理程序。Yazer之前描述了实施血液管理程序的综述[17]。
很少有随机对照试验详细介绍特定患者背景下的适当输血，这样就很难开发并实施输血指南。一些研究已经带来了特别是病危医疗和心脏手术中的输血指南的一致化[18,19]。七个前瞻性随机对照试验（见表3）检查了随机分配到自由触发输血和保守触发输血组的患者群体间的结果。本研究调查对象范围广——从早产儿到老年人。特别要注意的是没有任何研究证明更自由使用血液的优势。尽管这些随机对照试验并没有证明优势，但是一些关注危重患者的临床医生仍然使用自由触发输血[20]。
表3 涉及大量患者和多个临床科室的输血触发随机对照试验研究
注 ICU：Intensive Care Unit，重症监护室；MI：myocardial infarction，心肌梗死；UGI：upper gastrointestinal上消化道。
在MGH，BTS领导的与开发输血指南有关的倡议要与医院输血委员会相结合。输血委员会是一个跨学科委员会，由来自不同临床专业的代表组成，包括药学/血液学、急诊医学、儿科、护理、外科、麻醉学和BTS[25]。输血委员会回顾文献并开发方法来优化患者结果，最小化不必要的输血服务。为了使指南达到预期的效果，应该对递交申请的临床医生进行宣教并保证其能够获得这些文件。一般及针对临床服务或针对患者的指南应该放进网上手册中。除了这些指南，用于开发MGH机构指南的出版物也是必要的。作为宣教过程的一部分，MGH的BTS也使用电子申请系统。当申请输血服务时，显示输血的临床指示，提醒递交申请的临床医生输血指南[17]。
4.1改进交流和输血指南
之前提到，心脏外科和心脏重症监护室（ICU，Intensive Care Unit）是血液制品的主要使用者。使用最好的质量证据以及同行比对基准，BTS参加一个多学科小组，此小组开发一个针对心脏外科尤其冠状动脉旁路移植手术的血液保存程序。在进行心脏重新设计之前，MGH在心脏手术中充分使用浓缩凝血酶原复合体（PCC，prothrombin complex concentrate）和白蛋白。PCC在心脏围手术期用于止血，而白蛋白用于血容量替代。与国家基准研究比较，pRBC的输注率接近基准的中位值，而FFP和PLT输注率高于基准的中位值[15]。Finfer等人的研究显示在ICU中使用盐和使用白蛋白进行血容量替换对28天内死亡率，住院时间长短，或器官衰竭无影响[26]。当地手术输血实践的改变导致取消白蛋白和PCCs在冠状动脉旁路手术中的使用，而增加抗纤溶物用于控制出血。使用抗纤溶物可以降低心脏手术中的出血[27,28]。
效用管理经常被忽视的一个方面是失效和浪费。当将血液运送到床旁或储存在床旁时，血液制品要求有特定的储存条件。特定科室申请过量的血液制品的现象并不少见。医疗团队对此的解释是当需要时保证足够的血液供应。这种现象叫做囤积（stockpiling）。囤积降低了其他患者的血液供应，要求增加库存，且会增加员工发放及以后重新储存未使用并退回的血液的负担。出现囤积的情况往往缺乏交流。因此，应该设立手术室和BTS间的联络人。建立更好的交流可以降低血液浪费，保证其他患者也可以使用到血液库存。2013年，手术室和血库间实施了一个电子申请系统。血液使用申请以电子的形式传送给血库。麻醉师可以在床旁的手术室电脑上查看血库已接收申请并确认该申请。当实验室配发血液时，扫描血液制品将触发自动通知手术室电脑血液已离开血库。
4.2 使用配发-输血比率来确定基准
使用配发-输血（I:T，issue to transfusion ratio）比率确定基准可用于监控囤积。I:T比率是配发给患者的血液单位数量与输血的实际单位数之比。很高的I:T比率表示囤积。与交叉配血-输血（C:T，cross match-to-transfusion ratio）比率相比，I:T比率是一个更现代和可适用的基准确定工具。
在实施电子血液使用申请系统之前我们评审了手术室五个月的I:T比率。pRBCs的I:T比率为2.8。2.8的I:T比率意味着每发送2.8单位的血液，只有1个单位真正被患者利用，因此1.8单位将会退回给血库，放回库存或丢弃。在实施手术室电子血液使用申请系统之后的五个月中pRBD的I:T比率降到2.3。
4.3 选择血液制品的审核和把关
在手术室、ICU和急诊室之外，我们应用了一个审核和把关方法。审核会评审输血模式，但不禁止输血的发生。可以在输血之前，刚刚输血之后或回顾地（日评审或周评审）进行审核。Haspel描述了BTS中的审核[29]。在MGH，每天审核大量的血液制品。我们采用加拿大多伦多的大学医疗网络的输血服务使用的过程，在此过程中，不仅要检查血液单位的某些特定输血反应，还要审核血液使用的适当性。不满足医院指南的输血不能再用，且要通知申请医生并提供随后的宣教材料。在输血相关不良事件越来越受关注的背景下，这可以在输血决策方面对医生进行宣教。
相反，BTS的把关功能需要在血液制品发送之前征得BTS医生的批准。在MGH，这应用于高风险和高费用的血液制品。IVIg和rVIIa就属于这类血液制品（见图1）。任何医生都可以申请这些血液制品，但作为把关功能的一部分，只有在BTS医生评审后才会配发血液制品用于输血。并不是所有申请都会被批准。
必要时，要对血小板输血进行审核和把关。一般只有当库存降到一个特定水平时才会监控PLT输血。在真正短缺之前，PLT申请需要BTS的批准。在不受把关功能控制的科室，可以使用审核。血库人员要告知BTS医生这些地点使用过重大血液制品的任何患者。然后BTS医生就可以与医疗团队交流以确定患者的输血需求并提供需要的临床支持。
4.4 床旁试验用于输血决策支持
将床旁试验（POCT，point-of-care testing）作为MGH的BTS血液管理计划的一部分已接受评审，并予以实施，但限定用于支持急性血液治疗决策。POCT仪器比中心实验室试验的周转时间短，这是其一大优势[30]。POCT的主要缺点是难于标准化和进行质量控制[30]。在心脏外科等情境下，更加迅速获得试验结果很有意义。这些情况是POCT合理的应用目标。在一项研究中，经历复杂心脏手术的患者接受常规凝血试验，还接受床旁血小板聚集率测定和血栓弹力测定[31]。用POCT管理的患者红细胞、血浆和rVIIa的使用显著减少。然而，PLT和PCCs的输注率不受影响[31]。用术后24小时胸腔导管输出测量发现POC管理组的死亡率更低，止血的控制更好。最后，使用POC管理的患者的平均血液制品使用相关费用是使用常规实验室凝血试验管理的一半[31]。相反，Cochrane一篇综述显示在大量输血中使用血栓弹力图描记仪（TEG，Thrombelastography）和旋转式血栓弹力监测仪（ROTEM，thromboelastometry）指导血液治疗并不会导致发病率和死亡率降低，但会降低出血[32]。在回顾这篇文章之后，召集一个专家小组作为加拿大大量输血共识的一部分。这个专家组不推荐使用这种对中心实验室凝血试验的粘弹性监测[30]。
如果决定将POCT合并入急性血液治疗决策，BTS在选择适当POC设备和方法中发挥重要作用。方法的选择将对最终用户产生影响，最终用户必须理解每个设备的局限性。例如，用不同的POCT设备检测血红蛋白会得到不同的结果[33]。除了特定平台（如。中心实验室和POC检测），也要考虑待检测的分析物。没有有力的证据证明用常规PT/INR和/或PTT检测凝血异常不能帮助预测出血风险[34]。因此，推荐在侵入性治疗之前使用POC PT/INR设备作为筛选工具。总之，要选择准确迅速可重复且有临床意义的试验方法和设备。但使用POC设备支持血液治疗决策有待进一步的研究。
5.总结
鉴于输血医学的实践范围，BTS中的效用管理需要一个多方面的方法。评估费用来源，管理库存并建立循证的血液管理计划将会改进患者结果并降低费用。
参考文献
[1] Tessel JA. Cost accounting for blood bank laboratories. Immunohematology, 5. American Red Cross, 1989: 115-8.
[2] Dzik S. Use of a computer-assisted system for blood utilization review. Transfusion, 2007, 47: 142S-4S.
[3] King KE, Shirey RS, Thoman SK, Bensen-Kennedy D, Tanz WS, Ness PM. Universal leukoreduction decreases the incidence of febrile non-hemolytic transfusion reactions to RBCs. Transfusion, 2004, 44: 25-9.
[4] Seftel MD, Growe GH, Petraszko T, et al. Universal pre-storage leukoreduction in Canada decreases platelet alloimmunization and refractoriness. Blood, 2004, 103: 333-9.
[5] Preiksaitis JK. The cytomegalovirus-”safe” blood product: is leukoreduction equivalent to antibody screening? Transfus Med Rev, 2000, 14: 112-36.
[6] Dzik WH, Anderson JK, O’Neill EM, Assmann SF, Kalish LA, Stowell CP. A prospective randomized clinical trial of universal WBC reduction. Transfusion, 2002, 42:1114-22.
[7] Novack L, Pliskin JS, Shinar E, SafiJ, Sarov B. Accuracy and cost-benefit of pooled versus singleton screening blood donations for anti-HIV: impact on different blood bank set-ups. Trop Dr, 2006, 36: 236-9.
[8] Sarov B, Novack L, Beer N, et al. Feasibility and cost-benefit of implementing pooled screening for HCVAg in small blood bank settings. Transfus Med, 2007, 17: 479-87.
[9] Dzik WH, Beckman N, Murphy MF, et al. Factors affecting red blood cell storage age at the time of transfusion. Transfusion, 2013.http://dx.doi.org/10.1111/trf.12171.
[10] Stowell CP. Effects of storage on the biology and clinical efficacy of the banked red blood cell. Transf Apheres Sci, 2010, 43: 45-7.
[11] Lacroix J, Hebert P, Fergusson D, et al. The Age of Blood Evaluation (ABLE) randomized controlled trial: study design. Transfus Med Rev, 2011, 25: 197-205.
[12] National Clinical Trials Registry.http://www.clinicaltrials.gov.
[13] Fergusson DA, Hebert P, Hogan DL, et al. Effect of fresh red blood cell transfusions on clinical outcomes in premature, very low-birth-weight infants: the ARIPI randomized trial. JAMA, 2012, 308: 1443-51.
[14] Goodnough LT, Johnston MF, Toy PT. The variability of transfusion practice in coronary artery bypass surgery. Transfusion Medicine Academic Award Group. JAMA, 1991, 265: 86-90.
[15] Bennett-Guerrero E, Zhao Y, O’Brien SM, et al. Variation in use of blood transfusion in coronary artery bypass graft surgery. JAMA, 2010, 304: 1568-75.
[16] Qian F, Osler TM, Eaton MP, et al. Variation of blood transfusion in patients undergoing major noncardiac surgery. Ann Surg, 2013, 257: 266-78.
[17] Yazer MH, Waters JH. How do I implement a hospital-based blood management program? Transfusion, 2012, 52: 1640-5.
[18] Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA, 2010, 304: 1559-67.
[19] Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med, 1999, 340: 409-17.
[20] Chohan SS, McArdle F, McClelland DB, Mackenzie SJ, Walsh TS. Red cell transfusion practice following the transfusion requirements in critical care (TRICC) study: prospective observational cohort study in a large UK intensive care unit. Vox Sang, 2003, 84: 211-8.
[21] Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, et al. The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr, 2006, 149: 301-7.
[22] Cooper HA, Rao SV, Greenberg MD, et al. Conservative versus liberal red cell transfusion in acute myocardial infarction (the CRIT Randomized Pilot Study). Am J Cardiol, 2011, 108: 1108-11.
[23] Carson JL, Terrin ML, Noveck H, et al. Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med, 2011, 365: 2453-62.
[24] Villanueva C, Colomo A, Bosch A, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013;368:11-21.
[25] Kim JY, Dzik WH, Dighe AS, Lewandrowski KB. Utilization management in a large urban academic medical center: a 10-year experience. Am J Clin Pathol 2011;135:108-18.181 J.R.A. Peña, W.“S.”Dzik / Clinica Chimica Acta 427 (2014) 178-182
[26] Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al. A comparison of albumin and saline forfluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:2247-56.
[27] Baric D, Biocina B, Unic D, et al. Topical use of antifibrinolytic agents reduces postoperative bleeding: a double-blind, prospective, randomized study. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:366-71 [discussion 371].
[28] Wang G, Xie G, Jiang T, et al. Tranexamic acid reduces blood loss after off-pump coronary surgery: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg 2012;115:239-43.
[29] Haspel RL, Uhl L. How do I audit hospital blood product utilization? Transfusion 2012;52:227-30.
[30] Dzik WH, Blajchman MA, Fergusson D, et al. Clinical review: Canadian National Advisory Committee on Blood and Blood Products-Massive transfusion consensus conference 2011: report of the panel. Crit Care 2011;15:242.
[31] Weber CF, Gorlinger K, Meininger D, et al. Point-of-care testing: a prospective, randomized clinical trial of efficacy in coagulopathic cardiac surgery patients. Anesthesiology 2012;117:531-47.
[32] Afshari A, Wikkelso A, Brok J, Moller AM, Wetterslev J. Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion. Library: Cochrane; 2011.
[33] McNulty SE, Torjman M, Grodecki W, Marr A, Schieren H. A comparison of four bedside methods of hemoglobin assessment during cardiac surgery. Anesth Analg 1995;81:1197-202.
[34] Segal JB, Dzik WH. Transfusion Medicine/Hemostasis Clinical Trials N. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review. Transfusion 2005;45:1413-25.
[35] Center for Biologics Evaluation and Research USFaDA. In: HaH Services, editor. Fatalities Reported to FDA Following Blood Collection and Transfusion: Annual Summary for Fiscal Year 2011. Rockville, MD: US FDA; 2012.
[36] Daniel GW, Menis M, Sridhar G, et al. Immune globulins and thrombotic adverse events as recorded in a large administrative database in 2008 through 2010. Transfusion 2012;52:2113-21.
[37] The 2009 National Blood Collection and Utilization Survey Report. In: UDoHaH Services, editor. Washington, DC: Office of the Assistant Secretary for Health; 2011.
[38] Vincent JL, Wilkes MM, Navickis RJ. Safety of human albumin-serious adverse events reported worldwide in 1998-2000. Br J Anaesth 2003;91:625-30.
[39] O’Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. JAMA 2006;295:293-8.
