高敏肌钙蛋白I快速排除急性心肌损伤
周洲，研究员，博士生导师，国家心血管病中心/中国医学科学院阜外医院，实验诊断中心主任，“心血管疾病分子诊断北京市重点实验室”主任。现任中国医师协会检验医师分会心血管专业委员会主任委员，北京精准医学学会副理事长，北京医学会医学遗传学分会委员。
研究方向：1. 遗传性心血管疾病的分子机制研究及基因诊断方法开发；2. 出凝血系统在心血管疾病中作用机制的研究；3. 心脏损伤标记物的开发研究。
周洲教授作为第一或通讯作者在权威期刊Circulation等发表论文30余篇，在美国血液学年会等国际学术会议作特邀报告10余次，获得第23届国际血栓与止血会议青年科学家主席奖。近3年主持并承担国家自然基金项目以及省部级10余个基金项目。周洲教授毕业于美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine），获得心血管科学博士学位，2013年入选中组部第5批“青年千人”计划，2015年获评北京市西城区“百名英才”优秀青年人才。
心血管疾病仍是中国居民的首要死因，其中冠心病和急性心肌梗死的死亡率总体呈逐年上升的态势，2015年农村急性心梗死亡率为70.09/10万，城市为56.38/10万，较2002年分别升高5.8倍和3.4倍。[1]其中近1/3急性心梗患者的症状极不典型，如何准确、快速的明确诊断是减少急性心梗死亡率的难点和重点之一，快速排除急性心肌损伤也能使患者避免不必要的治疗。
心肌肌钙蛋白（cTn）特异存在于心肌细胞，一部分结合在肌小节细肌丝中参与调节心肌细胞收缩，另有约8%的肌钙蛋白以游离形式存在于细胞质中，当心肌细胞通透性增加或者发生自我更新、凋亡甚至坏死时，cTn将被释放到外周血循环中。[2] [3]cTn已经成为诊断急性心肌梗死（AMI）和急性冠脉综合征（ACS）风险评估的重要心脏标志物，第三版通用心肌梗死定义已经将cTn作为首选实验室诊断标志物。[4]随着cTn检测性能的不断提高，国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）的心脏生物标志物临床应用工作组将能够在不少于50%的表观健康人群检测到cTn，并且第99百分位值的总不精密度（CV）不高于10%的检测方法定义为高敏肌钙蛋白（hs-cTn）[5]。hs-cTn能检测到外周血中极微量的cTn和微小浓度变化，因此被2015年欧洲心脏病协会（ESC）非持续ST段抬高ACS管理指南（NSTEMI）推荐为0/1小时和0/3小时快速诊断心肌梗死的生物标志物。[6]
一、基线hs-cTn水平快速排除心肌梗死
在急诊的胸痛患者中，尤其在非ST段抬高的急性冠脉综合症患者，hs-cTn的检测结果将直接影响到临床判断，因此临床医生有必要了解hs-cTn的检测特征，以便在临床工作中更好驾驭hs-cTn。空白检测限（Limit of blank，LoB）、最低检测限（limit of detection ，LoD）和最低功能检测限（Limit of Quantitation，LoQ）是描述hs-cTn检测能力的重要指标。LoB是检测不含cTn样本时的最高信号值，LoD是能够检测到的最低cTn浓度，低于LoB和LoD提示样本中cTn浓度极低，具有较高的阴性预测价值，能够比较安全的排除急性心梗。LoQ表示了总不精密度为10%时的最低检测浓度，其越低于第99th百分位点，检测能力越强。[7]
根据胸痛患者初诊时检测的基线（即0h）hs-cTn浓度，快速排除急性心肌梗死可避免多次采血和减少急诊室留观患者。表观健康人群的第99百分位hs-cTnI浓度值是检验报告单上的参考值上限，hs-cTnI<26ng/L（或男性<34ng/L，女性<16ng/L）时NPV和特异性分别为94.7%和82.3%。[8]由于hs-cTnI检测灵敏度的提高，并且在检测低值时更稳定，因此在LoD和LoQ附近有更好的阴性预测价值。
多个研究证实了将基线hs-cTn水平低于LoB和LoD作为排除急性心肌梗死的策略的可行性。在Shah等观察的疑似ACS急诊队列中，有67%的患者hs-cTnI水平低于5ng/L（LoQ），这部分患者在至少1年内发生心肌梗死和心血管死亡的风险极低，NPV达到99.6%。[9]但是另一个较大的队列研究显示以单独hs-cTnI＜5ng/L作为诊断切点时NPV和特异性分别为97.4%和93.9%，这意味着每11个疑似心梗的患者将有1个被漏诊。如果结合ECG则可提高到98.5%和97.2%。[10]当采用hs-cTnI<2ng/L（LoD）作为排除标准时，多个研究显示单次检测基线hs-cTnI的NPV可达到99.3-99.6% [11][12]。Carlton等纳入5个国际的研究队列，在3155例疑似心肌缺血的患者中分析了hs-cTnI<1.2ng/L的排除心梗的能力，NPV达到99.5%，特异性达到99%。[13]最近的研究显示当联合ECG时，hs-cTnI的阈值可以提高到3ng/L，NPV能够达到100%，并且被排除心肌梗死的所有患者在1年内死亡率不足1/1000。[10]
上述研究提示将2ng/L（LoD）作为hs-cTnI排除急性心肌梗死的切点更安全，但是由于hs-cTnI在<5ng/L时，CV已经接近10%，因此对基线样本检测时更应注重全程质量，尽量减小实验误差。另一个值得关注的问题是对于胸痛时间小于1小时的患者，外周血hs-cTnI浓度还未升高到LoD水平，建议采集1小时和3小时的血样进行观察是更安全的。
二、动态观察hs-cTn浓度排除心肌梗死
hs-cTn检测方法未出现时，普通肌钙蛋白由于灵敏性问题，单独使用基线cTn浓度排除心肌梗死的安全性较低，因此欧美、亚太和中国的指南或专家共识均推荐动态观察cTn水平来诊断急性心肌梗死，该流程需要检测基线（即0h）、1h、2h、3h甚至6h的cTn浓度，然后根据cTn绝对或相对浓度变化来诊断心肌梗死。[6，14，15]2011年ESC首先发布了0-3h快速排除急性心梗的指南，并作为I类推荐。[16]Pickering等在5个队列中验证了0-3h法则，NPV为98-100%，但是敏感性变异较大88.5-95.7%。[17]随着hs-cTn的广泛研究和应用，2015年ESC推荐了更快的0-1h快速诊断法则，但建议验证后使用。两个多中心的研究显示0-1h法则的NPV分别为99.6%和100%，甚至优于传统的联合hs-cTnI和ECG排除急性心梗的能力。[18，19]
此后更优化的High-STEACS（High-Sensitivity Troponin inthe Evaluation of Patients With Acute Coronary Syndrome）策略被提出，该策略将分层阈值和正常参考值范围内微小cTn浓度变化联合（0h<5ng/L，△0-3h<3ng/L且3h<99th），把漏诊概率降到最低。High-STEACS策略在0h和3h分别能排除40.7%和74.2%的患者，NPV达到99.5%。在同一人群与ESC 0-3h法则相比，High-STEACS策略能够在早期即排除更多的非急性心梗患者，并在后续的动态观察中防止假阴性的出现。[20]
最新的研究比较了4种早期排除急性心梗的策略，hs-cTnI<2ng/L（LoD）的NPV和敏感性最高均为100%，hs-cTnI<5ng/L（LoQ）的NPV和敏感性为略低99.1%和97.1%，1h法则的NPV和敏感性分别为99.5%和98.4%，结果也显示ECG并不会显著增加NPV和敏感性。[21]
三、hs-cTn联合其它标志物排除心肌梗死
毋庸置疑cTn是目前诊断急性心肌梗死的首选标志物，[4]但是如果联合使用心梗早期出现的其它标志物，将有可能减少动态观察cTn浓度的次数甚至减少患者的急诊留观时间。Body等比较了cTn联合CK-MB、肌红蛋白（MYO）、B型尿钠肽（BNP）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、D-二聚体（D-dimer）、髓过氧化物酶（MPO）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）快速排除急性心梗的能力，结果显示联合检测cTn和H-FABP时，NPV和敏感性分别为98.8%和96.9%。[22]荟萃分析显示联合cTn和H-FABP的诊断能力高于单独检测cTn（AUC=0.88）。[23]当在低风险人群中联合检测hs-cTnT和H-FABP时，对急性心肌梗死的敏感性为100%，30天内排除主要心血管事件的敏感性为98%。[24]
与H-FABP相同，合肽素（Copeptin）也在急性心梗早期水平升高，因其在多种急性综合征中均升高，因此单独检测时诊断的精确性不佳。当与cTn联合检测时，能够使诊断特异性显著增加，尤其是能显著提高NPV。2015ESC NSTEMI指南将联合检测hs-cTn和Copeptin的双标志物策略作为0-1h和0-3h策略的补充。[6]荟萃分析显示联合检测cTn和Copeptin诊断急性心梗的敏感性（96%）高于单独检测cTn，如果与hs-cTn联合检测则能使敏感性提高到98%。[25]
虽然双标志物策略由于灵敏性、特异性、标准化和成本问题暂时还不能广泛应用，与hs-cTn联用的大型队列研究较少，但是从理论上和前期结果来看仍具有很大的应用潜力。
hs-cTn检测方法的出现，成为临床上诊断和排除急性心肌梗死的有力手段，但是没有一种检测指标是万能的，并且随着灵敏度的提高，hs-cTn与多种疾病或生理状态相关。因此，为最大限度避免漏诊保障医疗安全，采用hs-cTn必须结合患者体征、临床症状和ECG做出最终综合的临床判断。
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