超敏肌钙蛋白现状及临床应用常见问题

心肌肌钙蛋白是反映心肌操作最敏感和特异的生物学标志物，被认为是急性心肌梗死（AMI）诊断的“金标准”。现如今，随着技术的发展，在普通肌钙蛋白基础上升级而来的超敏/高敏肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn）检测方法已经成熟，以其更高的灵敏度和精密度被学界所接受，被广泛写入心血管病相关指南、共识里[1-5]。hs-cTn检测已经取代普通肌钙蛋白检测，成为新的“金标准”。但由于hs-cTn在结果解读方面有别于既往普通肌钙蛋白，临床对此多有困惑。本文现就将hs-cTn定义、与普通肌钙蛋白区别以及临床解读方面进行介绍。

 什么是超敏/高敏肌钙蛋白（hs-cTn）？

超敏心肌肌钙蛋白检测是指用超敏/高敏感方法测定cTn，是一类检验方法的总称。其必须满足2个要求-[6]：

1. 精密度的要求：在表面健康人群第99百分位值处检测的不精密度（以CV表示）≤10%；

2. 灵敏度的要求：至少能够在50%以上的表面健康人群中检测到cTn。Hs-cTn厂家需提供其试剂表面健康人群第99百分位值及该值的检测不精密度（CV）。

 超敏肌钙蛋白给临床带来了什么？

1. 更早的诊断NSTEMI：由于检测方法更敏感，可以检测低浓度阈值的cTn改变，早期就可以检测到有助于临床诊断AMI的cTn增高（图1）。多个研究表明，应用hs-cTn可使非ST段抬高性心梗的诊断较普通cTn提前1-3h。Melanson[7]等随访了103例常规cTnI阴性的患者，应用hs-cTnI检测，发现61%患者为阳性。Aldous等对385例因急性胸痛疑为ACS患者测定其发病后0、1、2、12～24h的hs-Tn，发现2h的诊断敏感性为95.1%（88.7%～98.1%），特异性为75.6%（73.8%～76.5%），阳性预测值为53.8%（50.2%～55.5%），阴性预测值为98.3%（96.0%～99.3%）。吴炯[8]等对122例NSTEMI患者测定其入院时即刻样本的hs-cTn和普通cTn检出阳性率，hs-cTn的检出阳性率是91%，而普通cTn的检出率仅有60.6%，也就是说,采用hs-cTn可以使约30%的NSTEMI患者得到更早诊断。上述的研究均显示hs-cTn检测可缩短诊断NSTEMI的时间，这也是hs-cTn的主要应用价值。

图1. 注：cTn心肌肌钙蛋白；hs-cTn高敏心肌肌钙蛋白

2. Hs-cTn用于ACS的危险分层：hs-cTn不仅有助于诊断，也更有助于ACS预后的危险分层、更好地预测不良的心血管事件。ACS患者若检测到hs-cTn高于阈值，则提示死亡风险更高。Hochholzer[9]等随访了1159例因急性胸痛就诊的患者一年，发现hs-cTn升高组对死亡的预测其ROC曲线下面积优于传统的cTnT（P＜0.001）。Apple[10]等研究发现首次hs-cTn增高（校正RR 3.2,95%CI 1.9～5.5，P＜0.001）与随访期间升高30%以上（校正RR 9.1，95%CI 5.3～15.9，P＜0.001）为独立的心血管事件及死亡的预测因子。

3. 其它：hs-cTn测定可早期检测化疗药物对心脏毒性的早期损伤。识别早期心脏损伤，目前采用的方法为心超测定的左室射血分数，但其早期识别的敏感性较低。已证实在应用蒽环类药物时监测hs-cTn的水平可识别心肌的早期损伤[11]，并与心肌受损的严重程度正相关。Hs-cTn的低水平患者其心肌病的风险愈低。

 临床上hs-cTn常见问题

1. hs-cTn升高就代表心梗吗？

在回答这个问题之前，我们需要一起回顾一下cTn的生物学性。cTn是心肌细胞的一种结构蛋白，含有cTnC、cTnI和cTnT 3个亚基。cTn大部分为结合型的心肌细胞细丝结构蛋白，少量（5%-8%）为游离状态，存在于细胞质中。当心肌细胞因各种原因损伤破坏后，在胞浆中的游离的少量cTn首先迅速释放进入血液循环，随着损伤、坏死加重，心肌肌丝缓慢而持续的降解[12]。正常人群中亦能检测到较低水平的cTn，原因可能和心肌细胞的新陈代谢有关，凋亡的心肌细胞会释放出cTn。故就如上所述，hs-cTn的升高，仅意味着心肌的损伤，而不一定是心肌梗死，故hs-cTn在AMI的诊断中需要结合临床表现、病史，以及hs-cTn本身的升高幅度、短时间内的变化幅度等。既往我们常将cTn称为“心梗标志物”，而对于hs-cTn，应称之为“心肌损伤标志物”更为贴切。

可能导致hs-cTn升高的非ACS病因如下（表2）：

2. hs-cTn是否导致更多“假阳性”？特异性降低？

日常应用中，医生经常会问到这样的问题：

cTn检测阈值及检测极限的降低，使得高敏肌钙蛋白检测获得很高的敏感度。由于能够监测到极少量的肌钙蛋白浓度的提升，hs-cTn检验在众多非心肌缺血性疾病环境中可呈阳性结果，例如心包炎、心肌炎、Tako-tsubo综合征、心房颤动、心力衰竭、肺栓塞、休克及败血症等。此外，在许多稳定性心绞痛和健康个体中亦可检测到hs-cTn的升高。这就是hs-cTn借以检测各种原因导致的微小心肌损伤、对冠心病患者进行危险分层、预后判断的基础。但同时，如果仅将hs-cTn的应用缩窄到AMI的诊断，在这个层面上，如果仅依靠hs-cTn升高就用以判断心梗，那么确实是降低了对AMI诊断的特异度。

AMI与其它疾病状态下，hs-cTn的升高情况、短时间内的变化幅度殊为不同，故为保证心肌梗死诊断的特异性，区分急性和慢性肌钙蛋白升高非常重要，与基线状态相比，肌钙蛋白变化幅度超过生理变异程度才提示心肌梗死。采用指南推荐的基于hs-cTn的ACS诊断流程，即可获得由于高灵敏性带来的更早的诊断效力，同时保持高特异性。

3. 基于hs-cTn的ACS诊断流程是什么？

2015年ESC发布的NSETMI管理指南推荐在ACS诊断中使用0h/3h鉴别诊断流程和0h/1h鉴别诊断流程。由于0h/1h流程对检测技术的要求较高，且判断标准、诊断阈值等因厂家不同而不同，一般建议使用0h/3h鉴别诊断流程更适合日常工作需要。

0h/3h鉴别诊断策略所图2所示。就诊时首次hs-cTn检测值明显高于99%参考值上限时（>5 ULN），且临床症状和/或心电图特征高度符合ACS，可确诊为心肌梗死。如临床症状不典型，不足以立刻确诊，应在3h内复查hs-cTn。如果2次检测值差异>1ULN，可确诊心肌梗死；如2次检测间差异<=1ULN，需与其他原因导致的心肌损伤鉴别。

就诊时首次hs-cTn检测值低于参考范围上限，对胸痛发作超过6h就诊的患者，此时如果无胸痛症状，并且患者总体心血管风险评价较低（GRACE<140），可出院，门诊随访；患者在胸痛发作6h内就诊，需在3h重复检测1次hs-cTn。如果两次检测值间差异>1ULN，可确诊心肌梗死；如果患者两次检测间差异<=1ULN，排除引起胸痛的其他疾病后，可出院，门诊随访。

图2.基于hs-cTn的0h/3h ACS鉴别诊断流程

注：GRACE全球急性冠状动脉事件评分；hs-cTn超敏心肌肌钙蛋白；ULN正常范围上限，健康人群的99百分位；a ∆变化：取决于检测方法，高度异常cTn的定义为超过正常范围上限的5倍。本图改编自：2015年《ESC非ST段抬高性急性冠状动脉综合征管理指南》[2]

参考文献：

1. 2015 ESC NESTMI指南

2. 2016 急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南

3. 2016 基层医院急性冠脉综合征临床诊疗中心肌肌钙蛋白检测应用专家共识

4. 2014 高敏感方法检测心肌肌钙蛋白临床应用中国专家共识

5. 第三版全球心肌梗死通用定义

6. Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: It’s time to keep a scorecard[J].Clin Chem,2009,55(7):1303-1307.

7. Melanson SE, Morrow DA, Jarolim P. Earlier detection of myocardial injury in a preliminary evaluation using a new troponin I assay with improved sensitivity[J]. Am J Clin Pathol. 2007;128:282-286.

8. 吴炯，宋凌燕，张春燕，等.高敏感心肌肌钙蛋白T检测方法在诊断急性心肌梗死中的价值[J].中华检验医学杂志，2010，33（9）：825-830

9. Hochholzer W, Reichlin T, Twerenbold R,et al. Incremental value of high-sensitivity cardiac troponin T for risk prediction in patients with suspected acute myocardial infarction[J]. Clin Chem. 2011 Sep;57(9):1318-1326.

10. Apple FS, Pearce LA, Smith SW, et al. Role of monitoring changes in sensitive cardiac troponin I assay results for early diagnosis of myocardial infarction and prediction of risk of adverse events[J]. Clin Chem. 2009;55:930-937.

11. Wu AH, Lu QA, Todd J, et al. Short- and long-term biological variation in cardiac troponin I measured with a high-sensitivity assay: implications for clinical practice[J]. Clin Chem. 2009;55:52-58

12. Thygesen K, Alpert JS, white HD, et al. Universal definition of myocardialinfarction[J]. Eur Heart J,2007,28(20):2525-2538.

 瑞莱生物工程（深圳）有限公司 供稿