易栓症及实验室诊断

易栓症（Tromobophilia）一词于1965年由Egeberg在报道一个家族性抗凝血酶（AT）缺陷症时首先提出，意为血栓形成的倾向性增高。后续三十几年里，又陆续发现了蛋白C缺陷症，抗磷脂综合症，蛋白S缺陷症，FV因子雷登突变，FVIII因子水平升高，PT G20210A突变，这些都会诱发血栓事件。血栓形成的发病率、死亡率和医疗费用均高。在美国血栓形成是最常见的死亡原因，每年血栓性疾病的死亡率为恶性肿瘤的4倍。目前，国内对易栓症越来越重视，认识也越来越清晰。2012年，中华医学会血液学分会血栓与止血组首次达成易栓症诊断中国专家共识。专家共识中提到易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。

一、易栓症一般分为遗传性和获得性两类：

（一） 遗传性易栓症

遗传性易栓症是常染色体显性遗传病，是基因缺陷导致相应蛋白减少和（或）质量异常所致而易发生血栓的一类疾病。

1. 抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。

2. 凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗（因子V Leiden突变等）、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等。

3. 纤溶蛋白缺陷：异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）缺陷症、纤溶酶原活化抑制物-1（PAI-1）增多等。

4. 代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症等。

5. 凝血因子水平升高：因子VIII、IX或XI活性水平升高等。

（二） 获得性易栓症

1. 容易引发血栓的一组疾病，如抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病（充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等）、炎性肠病等。

2. 还有很多获得性易栓因素，如手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗等。获得性因素往往是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素。每一种获得性易栓因素诱发静脉血栓的危险度不尽相同。但多种血栓危险因素并存时，静脉血栓形成的危险性会大大增加。如图1，当肥胖与绝经后激素替代治疗等获得性因素同时并存时，VTE风险大大提高。

图1：Obesity, postmenopausal hormone therapy as estrogen plus progestin, and the risk of venous thrombosis in the Women's Health Initiative trial of estrogen plus progestin (E+P). Absolute 5-year risks are also shown.13

无论是遗传性易栓症还是获得性高凝状态，最主要的临床特点是血栓易发倾向，多以静脉血栓栓塞性疾病（VTE）形式出现，有些疾病动脉血栓的发生率也有升高。

获得性高凝状态患者在原发疾病的基础上发生血栓形成。而遗传性易栓症患者具有终生易于血栓形成的倾向，以VTE为主。

二、易栓症筛查对象：

对于遗传性易栓症的筛查对象，建议有以下临床指征的患者进行筛查：

①发病年龄较轻（<50岁）

②有明确VTE家族史

③复发性VTE

④少见部位的VTE（如下腔静脉、肠系膜、脑、肝、肾静脉）

⑤特发性VTE（无诱因VTE）

⑥女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE

⑦复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）

⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死者

⑨新生儿爆发性紫癜

对于获得性易栓症抗磷脂综合征，建议有以下临床指征的患者进行筛查：

① 无明确诱发因素的特发性VTE

② 多次发生病理妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）

③ 年龄<50岁的缺血性脑卒中

④血栓事件不能解释是血小板减少和（或）体外依赖磷脂的凝血试验（如APTT、PT）凝固时间延长

三、易栓症实验室诊断

（一） 遗传性易栓症实验室诊断

抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓症，建议筛查的检测项目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S活性。存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗凝蛋白缺陷的类型。

哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群除了筛查上述抗凝蛋白，还应检测活化蛋白C抵抗（因子VLeiden突变）和凝血酶原G20210A突变。

上述检测未发现缺陷的VTE患者，建议进一步检测血浆同型半胱氨酸，因子VIII、IX、XI和纤溶蛋白缺陷等。

（二） 获得性易栓症抗磷脂综合征实验室诊断

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。

最初的APS诊断标准颁布于1999年（“Sapporo 标准”），后来修订的APS共识指南与2006年在澳大利亚悉尼召开的第十一届国际抗磷脂抗体会议保持一致。根据悉尼的修订版本，确诊APS需要满足至少一条临床标准和一条实验室标准。

临床标准 实验室标准

1.血栓形成

a组织学或影像学显示动脉、静脉或小血管等部位非炎症性异常血栓形成。

2.异常妊娠

a发生1次或以上胎龄≥10周的胎儿异常死亡；

a发生1次以上胎龄≥34周之前由于子痫或胎盘功能不全所导致的早产；

a连续3次或以上妊娠10周之前不明原因的自然流产。

a2次或2次以上血浆中LA阳性，至少间隔12周；

a血清或血浆aCL（IgG或IgM）2次或2次以上中高滴度阳性，至少间隔12周；

a血清或血浆抗β2-GP1抗体（IgG或IgM）2次或2次以上高滴度阳性，至少间隔12周。

BJH Guideline中提出对于抗磷脂抗体检测包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗体。ISTH SSC 2009指南中提出LA的检测应选择两种不同检测原理的试验，首选dRVVT试验，第二种测试应为基于APTT原理的狼疮检测试验（低浓度磷脂、并以硅为激活剂），两种试验中任何一个为阳性即为LA阳性。

抗磷脂抗体作为抗磷脂综合征的诊断条件之一，应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测至少间隔12周。

另外，在静脉血栓事件的急性期可因抗凝蛋白消耗，出现抗凝蛋白水平的短暂下降，故不推荐在VTE急性期进行抗凝蛋白活性水平的检测。

肝素抗凝治疗可能会干扰抗凝血酶活性的检测结果，建议停用肝素24h以上进行检测。华法林抗凝治疗常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降，蛋白C和蛋白S活性的检测应在完成口服抗凝治疗，停用华法林至少2周以后进行。

抗凝蛋白活性水平的检测还易受其他获得性因素（包括生理性因素）的影响，出现一过性降低，因此，一般不应仅凭一次实验室检测的结果确诊抗凝蛋白缺陷。

Werfen公司可为实验室提供完善的易栓症组合测试，如Liquid Antithrombin，Protein C，Protein S Activity，Free Protein S，Factor V Leiden，Homocysteine，FVIII/FIX/FXI，以上项目都已获CFDA注册证。

 沃芬医疗器械商贸（北京）有限公司 供稿