生物标记物对下呼吸道感染临床诊治价值相关探讨
解立新，男，解放军总医院呼吸与危重症医学科科主任，主任医师、教授，博士研究生导师，医学博士，中华医学会呼吸病分会全国委员、危重症学组组长，中国呼吸医师协会危重症工作委员会副主任委员；中国抗感染协会（IDSC）常务理事兼副秘书长，中国药学会临床药物评价专业委员会常委兼秘书，北京医学会呼吸病分会常委，全军呼吸病专委会常委兼秘书长，American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，Journal of Infection，PLoS ONE, BMC Infecti、us Diseases，American Journal of Crit Care，British Journal of Medicine and Medical Research，Respiratory Care，Clinical Respiratory Journal，International Journal of Medicine，《中华医学杂志英文版》《中华医学杂志中文版》《中华内科杂志》《中华结核和呼吸杂志》《中国实用内科杂志》《解放军医学杂志》《中华老年多脏器疾病》《中国临床药理学杂志》《国际呼吸杂志》《武警医学》《解放军医学院学报》等中英文杂志常务编委/编委/特约评审专家，教育部、北京市、卫计委、军队等部门科技奖励评议专家，国家自然科学基金同行评议专家，中华医学会医疗鉴定专家。
呼吸道感染是危害人类生命健康的常见疾病，已成为感染性疾病死亡的首要原因，每年直接或间接导致近3500万人死亡[1]。临床上病原学诊断往往滞后，早期以经验型治疗为主，因此，寻找能够早期明确诊断、准确判断疾病严重程度和对疾病预后进行预判的临床生物标记物（Biomarkers）是临床医学研究重点。
一、生物标志物
生物标志物一般是指可供客观测定和评价的普通生理、病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，其水平可以反映机体当前所处的生物学进程。理想的生物标志物应具有可区分感染与非感染、鉴别细菌/真菌/病毒感染、动态评价疾病严重程度和预后以及监测治疗效果等特点。目前临床应用和研究最广泛的是降钙素原（procalcitonin，PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等，这些生物标志物为下呼吸道感染患者的早期诊断和治疗效果监测起到了积极作用。
二、生物标志物临床应用现状
1．降钙素原（PCT）
PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期（2-3h）即可升高，感染后12-24h达到高峰，PCT浓度和感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常，因此在严重细菌感染早期诊断、判断病情严重程度、判断预后、抗感染疗效判定、指导抗菌药物应用等方面具有较大的临床价值[2]。2008年美国危重病医学会/感染疾病协会提出将PCT作为鉴别细菌感染和其他炎症反应状态的诊断标志物[3]。《降钙素原急诊临床应用的专家共识》认为：脓毒症患者的PCT水平明显高于非脓毒症患者，且PCT升高对细菌感染导致的脓毒症特异性很高，可作为诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标志物。针对不同水平PCT，其代表临床意义：当PCT浓度升至2～10ng/ml时，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，具有高度器官功能障碍的风险；当PCT浓度超过10ng/ml时，高度提示为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险。脓毒性休克的患者PCT水平可高达4～45ng/ml。
PCT能反映患者脓毒症的严重程度，且动态监测有助于对患者预后的判断。PCT降低的程度和存活率升高有关，PCT水平持续增高或居高不下均预示结果不良，有研究报道当PCT仍继续增高或不下降时，对病死率阳性预测值达50%[4，5]。PCT与脓毒症的病情严重程度相关，动态监测PCT水平的变化趋势可以判断病情进展情况，PCT持续升高提示感染加重或治疗失败。
PCT还可用来指导抗生素的使用。目前PCT诊断脓毒症的临界值水平为＞0.5ng/ml。当PCT＜0.05ng/ml时，患者患高风险细菌性感染的可能性非常小，PCT浓度从0.5ng/ml上升超过2ng/ml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高，如果PCT值大于2ng/ml甚至大于10ng/ml时，脓毒症、严重脓毒症或者脓毒症休克的可能性非常大（超过90%）[6]，高水平PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，强烈建议立即应用抗生素及针对性治疗[7]。
2. C反应蛋白（CRP）
CRP是急性时相反应蛋白之一，在感染发生后6-8h开始升高，24-48h达到高峰，升高幅度与感染的程度呈正相关。病毒感染时，CRP不增高（除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒如腺病毒、疱疹病毒等），故CRP可早期鉴别细菌感染与病毒感染[8]。CRP在鉴别感染与非感染方面敏感性较高，但是特异性并不强[9]。使用8mg/L作为截断点，其敏感性波动于67.6%到93.4%，特异性波动于61.3%到86.3%。当患者在CRP增高的同时伴有体温＞38.2℃时，CRP的特异性将会升高到接近100%，因此对于体温较高的患者可以考虑CRP对感染诊断的价值[10]。另外，CRP的变化趋势要比单纯一个时间点测定的数据更能反映是否有感染的发生，血清CRP水平动态变化的过程，在一定程度上可以用来预测感染性疾病的预后和复发，并可用来评估抗菌治疗的反应[11]。英国胸科协会指南推荐，监测CRP是评价社区获得性肺炎（CAP）治疗成败的一个有用指标[12]。CRP ≤100mg/L具有与CURB-65和PSI评分类似的阴性预测效果，提示无需有创呼吸支持和（或）应用血管活性药物。因此，低CRP水平的CAP患者进行门诊治疗是比较安全的。抗菌治疗过程中，动态监测CRP变化可辅助判断疗效，CRP下降至正常可作为停药指标之一，但CRP并不是有效的病死率预测指标[13，14]。
3．白细胞介素-6（IL-6）
白细胞介素-6是近年来研究较多的一种多功能细胞因子, 主要由单核巨噬细胞、内皮细胞及淋巴样细胞产生。主要以自分泌或旁分泌方式发挥效应,在急性炎症反应免疫应答、造血调节中发挥重要作用。在炎症反应中，IL-6的升高早于CRP和PCT等，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2h达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，同时感染好转时IL-6下降快、幅度大。但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP，某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术、创伤、无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。另外，IL-6可用来评价感染严重程度和评估预后，当IL-6＞1000μg/L时预警重症感染患者预后不良，提示临床医生多加关注，及时调整治疗方案。动态观察IL-6水平有助于了解感染性疾病的病情进展和对治疗的反应。
4. PCT、CRP及IL-6比较
CRP作为一种急性反应蛋白，多种因素均可引起其升高，包括在风湿、心血管疾病中也会导致其升高，所以临床单凭CRP一项标志物，大大限制了辅助诊断作用。临床也需要更敏感、更特异的标志物来提高对重症感染和败血症的诊治。IL-6指标比CRP在早期感染中更为灵敏，升高更早，恢复时下降更快，幅度更大。在感染早期、微弱的炎症刺激IL-6较CRP更灵敏可提供更好的鉴别。有循证医学研究证据提示：IL-6作为炎症早期的非特异性指标和CRP联合检测应用，IL-6、CRP的组合检测更能体现优势互补，对细菌和病毒感染的诊断和鉴别诊断又多了一份依据，更能体现单项指标不能反映的临床增值意义。PCT作为新的感染标志物，受非感染因素影响较少，PCT对细菌感染的诊断价值明显高于WBC计数及CRP，是一项灵敏度好、特异性高的具有鉴别诊断意义的新指标。PCT对细菌导致的局部感染或全身感染在临床指导、病情评估上比CRP更具意义，对于严重全身性感染和感染性休克患者依据PCT指导抗生素，可以使抗生素的暴露率降低约50%[15]。因机体炎症反应非常复杂，目前在临床PCT主要用于重症细菌感染的诊断、协助评估感染严重程度、判断疾病预后、作为抗菌药物治疗的启动或停用指征等[16]。
三、总结与展望
临床医生致力于寻找一种或一组生物标志物能进行早期诊断、指导临床治疗并评估患者预后。近年来，随着基因组学、蛋白组学、代谢组学及高通量测序技术的迅猛发展，已经初步发现对重症感染患者的早期诊断、病情严重程度判断和预后评价等方面具有重要价值的新的生物学标志物。大约有178种不同的感染相关生物标志物用于全身性感染诊治的研究[17]，包括临床常用的C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等，但是目前没有一个生物标志物能充分满足早期诊断及病情评估等临床需要。动态监测PCT水平有助于疾病早期诊断、指导抗生素治疗、评估病情进展程度、判断预后结果，其临床意义已经得到了广泛的认可。其他的生物标志物比如CRP也被应用于临床。机体发生全身性感染后，生物标志物的改变要早于临床症状和体征，有可能在全身性感染早期诊断上起着重要的作用。因此，临床医生有必要充分认识生物标志物在感染诊治中的作用，以期更好地用于临床。
参考文献
[1] Viasus D, Garcia-Vidal C, Carratala J: Advances in antibiotic
therapy for community-acquired pneumonia. Current opinion in pulmonary medicine 2013, 19(3):209-215.
[2] Limper M, de Kruif MD, Duits AJ, Brandjes DP, van Gorp EC:
The diagnostic role of procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever. The Journal of infection 2010, 60(6):409-416.
[3] Vincent JL, Donadello K, Schmit X: Biomarkers in the critically
ill patient: C-reactive protein. Critical care clinics 2011, 27(2):241-251.
[4] Huddy JR, Ni MZ, Barlow J, Majeed A, Hanna GB: Point-of-care C
reactive protein for the diagnosis of lower respiratory tract infection in NHS primary care: a qualitative study of barriers and facilitators to adoption. BMJ open 2016, 6(3):e009959.
[5] Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Lazareva NB, Kukes VG,
Oellerich M: Circulating cytokines as markers of systemic inflammatory response in severe community-acquired pneumonia. Clinical biochemistry 2004, 37(3):204-209.
[6] Tschaikowsky K, Hedwig-Geissing M, Schmidt J, Braun GG:
Lipopolysaccharide-binding protein for monitoring of postoperative sepsis: complemental to C-reactive protein or redundant? PloS one 2011, 6(8):e23615.
[7] Tschaikowsky K, Hedwig-Geissing M, Braun GG, Radespiel-Troeger
M: Predictive value of procalcitonin, interleukin-6, and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis. Journal of critical care 2011, 26(1):54-64.
[8] Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS: Accuracy of
procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. The Lancet infectious diseases 2007, 7(3):210-217.
[9] Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY: Procalcitonin
as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Critical care medicine 2006, 34(7):1996-2003.
[10] 降钙素原急诊临床应用专家共识组：降钙素原（PCT）急诊临床应
用的专家共识。中华急诊医学杂志 2012，21(9):944-951.
[11] Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P: Procalcitonin
as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious diseases 2013, 13(5):426-435.
[12] Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau
GE, Vadas L, Pugin J, Geneva Sepsis N: Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. American journal of respiratory and critical care medicine 2001, 164(3):396-402.
[13] Cohen J: The detection and interpretation of endotoxaemia.
Intensive care medicine 2000, 26 Suppl 1:S51-56.
[14] Marshall JC, Foster D, Vincent JL, Cook DJ, Cohen J, Dellinger
RP, Opal S, Abraham E, Brett SJ, Smith T et al: Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: results of the MEDIC study. The Journal of infectious diseases 2004, 190(3):527-534.
[15] Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau
GE, Vadas L, Pugin J; Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001.164(3):396-402.
[16] Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, Falconnier C, Wolbers M,
Widmer I, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(10):1059-66. doi: 10.1001/jama.2009.1297.
[17] Marshall JC, Reinhart K, International Sepsis F. Biomarkers of
sepsis. Critical care medicine 2009, 37(7):2290-2298.
