血清肌红蛋白免疫分析： 过时或仍具有临床价值？

横纹肌溶解症传统上被定义为因大量骨骼肌损伤导致的临床综合征，横纹肌溶解发生后许多细胞内容物会发生泄漏，通常有毒有害物质（例如钾和肌红蛋白）会渗入血液中。流行病学数据证明横纹肌溶解症在成人人群中的发生相对频繁，每年，美国会报告大约26000个病例。横纹肌溶解症最频繁的诱因包括创伤性肌肉损伤、遗传酶疾病、药物的使用、中毒、内分泌病、恶性高热、严重甲状腺功能亢进以及细菌和病毒感染。尽管横纹肌溶解症的总死亡率取决于多种因素如病因学、共患条件和并发症，但是死亡率仍然居高不下，介于5%-10%之间。重要的是横纹肌溶解症最常见和最严重的并发症是急性肾损伤（AKI），该并发症的出现可以将总死亡率提升30%，ICU患者的死亡率逼近60%。

横纹肌溶解症的诊断普遍依靠临床实验室数据。几十年来，实验室诊断横纹肌溶解症基本依靠肌酸激酶的酶活性评估，肌酸激酶的酶活性评估长久以来一直作为该疾病患者最灵敏的预测性标志物。测量尿液肌红蛋白是肌肉损伤的另一个生物标志物，由于这一分析评估存在许多临床和技术问题，所以这个方法已经被逐步被弃置不用。在经过10年的繁荣后，测量血清肌红蛋白已经被许多临床实验室弃用，这是因为出现了更灵敏的心脏特异性肌钙蛋白免疫分析，这使得肌红蛋白评估在诊断进行冠脉综合症方面事实上几乎没有用武之地。但是在过去的5年中，有证据表明测量血清（或血浆）肌钙蛋白在患有横纹肌溶解症的患者尤其是预测其AKI发展方面仍能发挥重要作用。

大约5年前，Kasaoka等人研究了30名患有横纹肌溶解症的患者（发病原因为创伤、烧伤和局部缺血），这30名患者中的12人发展为AKI。在多变量逻辑回归分析中，发现血清肌红蛋白峰值是更好的AKI预测因素[让步比（OR）1.19；95%置信区间（CI）0.92-1.06]。血清肌红蛋白的总诊断性能非常显著[即曲线下面积（AUC）~0.90]。

EI-Abdellati等人回顾性地研究了1769名ICU患者，使用血液透析和死亡率作为预后变量。血清肌红蛋白（OR，7.87；95%CI，4.60-13.85，p<0.001）的出现具有最高的AKI的风险，其次是CK（OR，2.21；95%CI，1.21-2.13；p=0.001）。血清肌红蛋白是AKI发展最佳的预测因素（AUC，0.790），但是，CK（AUC，0.759）的效果还不如尿液肌红蛋白（AUC，0.766）。此次研究强调了2个额外的重方面。首先，升高的CK值伴随正常的血清肌红蛋白浓度不能预测AKI（p=0.882）。其次CK峰值（72±145h）达到显著性比血清（30±87h）和尿液（33±77h）肌红蛋白达到显著性晚。

Premru等人研究了484名疑似横纹肌溶解症患者中肌红蛋白尿AKI发病并需要透析的患者。CK的值显著与横纹肌溶解症的严重程度相关，但是这样的相关性在患者具有肌红蛋白尿AKI时不存在。更具体地说，血清肌酐和血清肌红蛋白（r=0.33；p<0.001）比血清肌酐和CK（r=0.15；p=0.01）之间存在更好的相关性。有趣的是，当患者通过CK值分组时，血清肌酐值在根据CK临界值或CK四分位数划分的组间类似，但是血清肌酸激酶值在根据血清肌红蛋白峰值划分的组间显著不同。

使用血清肌红蛋白评估预测AKI的额外支持来自Chen等人的研究。这个团队研究了202名明确诊断为横纹肌溶解症并进入急诊室的患者。导致横纹肌溶解症的原因是创伤和感染，这两种诱因分别导致此研究大约一半的患者产生横纹肌溶解症。有趣的是，在不同的时间点测量的CK值（即从入院到随后的第5天）不能有效区分患有或未患有AKI的患者，但是最初血清肌红蛋白测量的诊断性能非常卓越（即AUC，0.72）。

这些发现得到了最近18项已发表研究的meta分析的确认，这一研断定在患有挤压诱导横纹肌溶解症的患者中，CK值能显著预测AKI的出现（OR，14.7；95%CI，7.63-28.52；p=0.001），但是不能预测那些由其他横纹肌溶解症导致的AKI（OR，0.99；95%CI，0.92-1.06，p=0.08）。

重要的是，一些已经发表的案例报告强调了在预测AKI发展方面测量血清肌红蛋白的重要性高于CK。Yong等人发表的范例指出：一名因发热、发冷、寒颤和一般肌肉疼痛进入急诊室并最终被诊断为疟疾的49岁男性出现了横纹肌溶解症并发症。令人惊奇的是，该患者的尿液和血清肌红蛋白值大幅升高（分别为138μg/L和194μg/L），但是CK浓度仍然总是在正常范围内（即99U/L）。

图1. 横纹肌溶解症之后肌红蛋白尿急性肾损伤的发病机理。

除了存在可靠的临床证据，还有额外的理由支持横纹肌溶解症患者进行血清肌红蛋白评估。第一，现在已经明确的是肌红蛋白诱导的肾脏毒性在横纹肌溶解症相关的肾损伤中发挥着关键作用，这一作用发生主要的方式是通过加强氧化应激、触发持续的炎症反应和内皮功能紊乱，但还能诱导血管收缩和细胞凋亡。最近，一项免疫组织化学研究已经确认肌红蛋白参与肾损伤，揭示在具有生态学疑似或非典型管型的患者中执行肾脏活检，50%以上的肾活检都出现了肌红蛋白。有趣的是，在全部管型中都发现了肌红蛋白阳性染色，但是在没有管型的临近管状上皮细胞和裂开的上皮细胞中都检查了肌红蛋白染色，因此，确认肌红蛋白在触发肾损伤和功能紊乱中发挥着重要作用。

现在有不可否认的证据表明肌红蛋白尿AKI是横纹肌溶解症患者最严重的并发症，肾损伤发展是死亡和长期发病（即依赖血液透析）的原因。因此，可靠的AKI预测生物标志物的出现是及早展开有效的患者管理的关键。尽管，CK测量仍是鉴别和监测肌肉损伤的黄金标准，尤其是在运动环境中，但是越来越多的证据表明应该重新评估血清（或血浆）肌钙蛋白在预测横纹肌溶解症患者AKI的作用。至少有3个理由支持这一理论。第一肌红蛋白的病理学作用在肌红蛋白尿AKI（图1）发展中的作用不可否认，因此它的测量结果能提供监测（直接或间接）肾损伤的合理线索。血清肌红蛋白快速动力学与CK评估相比能更快地预测AKI，从而实现及时和有效的患者管理。最后但同样重要的一点是长期监测血清肌红蛋白的值能更紧密地监测疾病活跃程度和治疗效果。

尽管CK评估仍是鉴别和预测长期肌肉损伤严重程度的生物化学黄金标准，但是应该至少在现代临床实验室中重新评估血清肌红蛋白免疫试验在预测横纹肌溶解症患者AKI发展风险中的作用。